第15章镇静催眠药和抗癫痫药

1 第十五章镇静催眠药与抗癫痫药 第一节苯二氮卓类 benzodiazepines 第二节巴比妥类 barbiturates 第三节抗癫痫药 antiepileptic 2 镇静催眠药 镇静药 sedative 缓和激动 消除躁动 恢复安静情绪催眠药 hypnotics 促进和维持近似生理性睡眠两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用 无本质区别 小剂量 镇静作用大剂量 催眠效果 镇静催眠药 苯二氮卓类 目前临床常用 安全范围大巴比妥类 传统药 安全范围小 目前几乎被苯二氮卓类取代 苯二氮卓类与巴比妥类安全性比较 第一节苯二氮卓类 benzodiazepines 6 苯二氮卓类药物分类 苯二氮卓类在临床上分为 短效类三唑仑 triazolam 中效类阿普唑仑 alprazolam 长效类地西泮 diazepam 安定 氟西泮 flurazepam 氟安定 8 Pharmacokinetics 1 口服吸收良好 约1 2hr可达药峰浓度 2 长效类药物地西泮与氟西泮经肝药酶代谢后的产物 具有与母体药物相似的活性 故作用时间长 9 3 本类药在体内的代谢过程易受肝功能不全 老年或同时饮酒的抑制 使t1 2延长 4 脂溶性高 吸收后首先分布到脑等血流丰富的组织 然后再分布蓄积于脂肪组织 10 229页图 苯二氮卓类药物地西泮的生物转化 地西泮 活性代谢物 11 Mechanisms 苯二氮卓类 BDE 药效的实现 中枢抑制性递质 氨基丁酸 GABA 在CNS内 两者受体分布相似 空间距离小 形成一个GABA受体 BDE受体 Cl 通道的大分子复合物 通过 生理学知识复习 静息状态下 细胞膜内电位比膜外电位低90mV 处于极化状态当有外界刺激 离子通道打开 离子进入 Na 内流 突触后膜去极化 兴奋性电位 Cl 内流 突触后膜超极化 抑制性电位 静息电位Restingpotential RP细胞在未受刺激时 静息状态下 存在于细胞膜内外的电位差 15 生理学知识复习 16 Mechanisms BDE与BDE R结合 GABA R活化 刺激GABA与受体结合 Cl 通过开放的频率 Cl 大量进入胞内 使突触后膜超极化 产生抑制性电位 减少中枢内重要神经元的放电 产生镇静 催眠作用 17 地西泮diazepam GABA受体 BDE受体 Cl 通道 超极化 苯二氮卓类 BDE 作用机制 兴奋受到抑制 GABA神经元 18 227页图 地西泮 19 PharmacologicalactionsandClinicaluses 1 抗焦虑焦虑症首选安定 小剂量 2 镇静催眠作用缩短睡眠诱导时间 延长睡眠持续时间 用于失眠 以及麻醉前给药 3 抗惊厥地西泮和三唑仑的作用明显 4 抗癫痫静脉注射安定是癫痫持续状态的首选药5 中枢性肌松作用安定可用于缓解神经性和骨骼肌病变时的肌肉痉挛 20 Adversereactions 1 该类药物脂溶性大 可在脂肪组织蓄积 故持续用药可出现头晕 嗜睡 乏力症状 2 同时应用其它中枢性抑制药物 如乙醇可显著增加其毒性 21 3 本药有肝药酶诱导作用 长期用药产生耐受性 需增加剂量 久用可产生依赖性 停药时出现反跳和戒断症状 但症状较巴比妥类药物轻 4 孕妇和哺乳期妇女禁用 22 本类药毒性较小 安全范围大 若药物过量中毒 可用氟马西尼进行诊断和解救 氟马西尼可与苯二氮卓类的特异性位点结合 拮抗其作用 因此可解救苯二氮卓类药物中毒 氟马西尼对巴比妥类药物中毒无效 23 第二节巴比妥类 barbiturates 临床上 长效 中效 短效 超短效作用维持时间起效时间 0 5 1h0 25 0 5h0 25hiv立即 24 Pharmacokinetics 1 作用维持时间与消除方式有关主要经肝代谢的药物作用时间短 如 硫喷妥部分经肝代谢 部分经肾代谢的药物 因经肾代谢时可被重吸收 故作用时间长 如 苯巴比妥 25 2 起效时间与脂溶性密切相关脂溶性越大 透过血脑屏障越快 起效时间也越快 如 硫喷妥钠 3 尿液pH对苯巴比妥的排泄影响较大 26 PharmalogicalactionsandClinicaluses 1 镇静催眠长期用药易产生耐受性 依赖性2 麻醉前给药以消除病人术前紧张情绪3 抗惊厥用于小儿高热 破伤风 脑炎引起的惊厥4 抗癫痫苯巴比妥临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗 27 Adversereactions 1 耐受性和依赖性主要原因 巴比妥类药诱导肝药酶 加速自身代谢所致2 后遗效应服用催眠剂量的巴比妥后 此日清晨可能出现头昏 嗜睡等现象 28 3 反跳现象久用停药后 可 反跳性 地显著延长REM 快动眼 睡眠时相 伴有多梦 引起睡眠障碍4 呼吸抑制巴比妥类抑制呼吸中枢 对正常人影响不明显 但对呼吸功能不全者影响显著呼吸深度抑制是巴比妥类药物中毒致死的主要原因 人在夜间8个小时的睡眠中 一般包括3 4个睡眠生理周期 NREM REM 在NREM期 睡眠比较沉 不易做梦 在REM期 睡眠比较轻 伴有多梦 且容易惊醒 苯二氮卓类与巴比妥类对睡眠影响比较 苯二氮卓类主要延长非快动眼睡眠 NREMS 对快动眼睡眠 REMS 影响较小 停药后 反跳现象 轻巴比妥类可改变正常睡眠模式 缩短快动眼睡眠 REMS 引起非生理性睡眠 久用停药后会 反跳性 地显著延长快动眼睡眠时相 伴有多梦 引起睡眠障碍 31 急性中毒和解救 1 口服10倍量可引起中度中毒2 中毒表现 深度昏迷 高度呼吸抑制 瞳孔放大 血压下降 休克及肾衰竭3 解救 催吐 洗胃 导泻4 药物 口服碳酸氢钠以碱化血液 尿液 利于药物排出体外 33 苯二氮卓类 三唑仑 与巴比妥类 苯巴比妥 比较 苯巴比妥 三唑仑 镇静 抗焦虑 催眠 麻痹 瘫痪 麻醉 苯二氮卓类与巴比妥类中枢抑制作用与血药浓度关系 34 第三节抗癫痫药 antiepileptic 癫痫病发病特点 突然 反复发作 伴有脑电波变化 表现为脑神经元突发性地 异常高频率放电并向四周扩散 35 清醒状态和癫痫状态的脑电波比较 癫痫状态 安定 清醒状态 36 癫痫发作分类 1 局限性发作大脑局部异常放电并只扩散局部 表现为大脑局部功能紊乱的症状 2 全身性发作大脑异常放电及全脑意识突然丧失 癫痫持续状态 大发作连续发生 病人持续昏迷 小发作 表现神志丧失 时间持续很短 多见于儿童 37 一 最常见的抗癫痫药 苯妥英钠 phenytoinsodium Mechanisms 1 苯妥英钠对神经细胞膜有稳定作用降低细胞膜对Na 和Ca2 的通透性 抑制其内流 动作电位不易产生 降低兴奋性2 苯妥英钠抑制神经元高频放电抑制神经末梢对GABA的摄取 诱导GABA受体数量 使GABA作用 抑制神经元高频放电 38 Clinicaluses 1 抗癫痫治疗大发作和部分大发作的首选药 对小发作无用2 治疗中枢性疼痛综合症如三叉神经痛 坐骨神经痛3 抗心律失常用于治疗强心苷过量中毒所致的室性心律失常 39 Adversereactions 1 急性毒性反应 心率失常 血压下降等2 慢性毒性反应 牙龈增生 低钙血症等3 过敏反应 皮肤瘙痒 血小板减少等4 致畸反应 孕妇服用 可致畸胎 40 同类药 卡马西平抗癫痫广谱药 对中枢神经痛效果好苯巴比妥对大发作疗效好 与苯妥英钠并列为首选药乙琥胺治疗小发作的首选药丙戊酸钠抗癫痫广谱药 但因肝毒性 不作首选药苯二氮卓类地西泮是癫痫持续状态的首选药硝西泮主要用于小发作 临床用药案例 某人损失了一笔巨款 他一方面瞒着上司 一方面想尽快找回这笔钱 但是他始终无法追回这笔钱 又担心上司知道这事 由于巨大的心理负担 开始出现焦虑症状 常常感到心跳加快 另外整宿整宿无法入睡 好不容易后半夜睡着一会儿 又被快速的心跳弄醒 到医院大夫给他开的药是 1 酒石酸美托洛尔片2 阿普唑仑片 临床用药