第6章精神神经疾病治疗药

第六章精神神经疾病治疗药PsychotherapeuticDrug 精神病是由于人体内外各种有害因素引起的大脑功能紊乱 导致知觉 意识 情感 思维 行为和智能等障碍的一类疾病 特点是心理状态的异常 表现为各种各样的精神症状 神经症又称神经官能症或精神神经症 是一组精神障碍的总称 包括神经衰弱 强迫症 焦虑症 恐怖症 躯体形式障碍等等 患者深感痛苦且妨碍心理功能或社会功能 但没有任何可证实的器质性病理基础 抗精神失常药 根据其作用特点和临床应用可分为四类 抗精神病药 Antipsychoticdrugs 或称抗精神分裂症药 主要用于各种精神分裂症 使病人恢复正常理智 抗抑郁药 Antidepressantdrugs 治疗抑郁症 主要用于改善患者过分低落的情绪 抗焦虑药 Antianxietydrugs 主要用于消除紧张和焦虑状态及改善睡眠 抗躁狂药 Antimanicdrugs 治疗躁狂症 主要用于治疗病态的情感活动过度高涨 第一节经典的抗精神病药AntipsychoticDrugs 1952法国外科医生HenriLaborit 异丙嗪 抗过敏药镇静 氯丙嗪 PierreDeniker 1907 1987 神经科专家1952 SmithKline公司1954 氯丙嗪作为抗精神病药首次上市1964 5000万次被使用治疗 氯丙嗪 抗精神病药的结构类型经典的 DA1 吩噻嗪类 2 硫杂蒽类 噻吨类 3 丁酰苯类 4 苯酰胺类 非经典的 DA2 5 HT1 二苯并氮杂卓类 2 其他类 抗精神病药的作用机制 中脑 边缘和中脑 皮质通路 与精神 情绪 情感有关黑质 纹状体通路 运动协调结节 漏斗通路 调节内分泌 激动剂和拮抗剂 精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的功能亢进 使脑部多巴胺过量 或者是由于多巴胺受体超敏所致 药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关 锥体外系副作用 P97 1 急性肌张力障碍 最早 2 震颤麻痹综合症 帕金森副作用 治疗1 2周出现 3 静坐不能 治疗1 2月出现 4 迟发性运动障碍 多见于持续应用几年后 发生率为25 60 经典药物按化学结构分为4类 1 吩噻嗪类2 硫杂蒽类 噻吨类 3 丁酰苯类4 苯酰胺类 一 吩噻嗪类 氯丙嗪的结构 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺 冬眠灵 盐酸氯丙嗪的物理性质 白色或乳白色结晶性粉末有吸潮性 易溶于水 乙醇 氯仿 不溶于苯 乙醚 在空气中放置 氧化渐变为红棕色 氧化生成醌式化合物注射剂需加入抗氧剂 避光保存 服用后在强日光下也可引起氧化反应 导致光毒化过敏反应 病人服用后减少户外活动 避免日光照射 盐酸氯丙嗪的化学性质 代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜 苯环羟基化 3 7和8位 10位N或侧链N 脱烷基和侧链的N 氧化等 盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种 仅尿中就存在20多种代谢物 其中7 羟氯丙嗪 脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物 适应症 1 治疗精神病 用于控制精神分裂症或其他精神病的兴奋骚动 紧张不安 幻觉 妄想等症状 对忧郁症状及木僵症状的疗效较差 2 镇吐 几乎对各种原因引起的呕吐 如尿毒症 胃肠炎 癌症 妊娠及药物引起的呕吐均有效 也可用于治疗顽固性呃逆 但对晕动病呕吐无效 3 低温麻醉及人工冬眠 用于低温麻醉时可防止休克发生 与异丙嗪和哌替啶合用于人工冬眠 4 与镇痛药合用 治疗癌症晚期病人的剧痛 不良反应 1 主要不良反应有口干 上腹部不适 乏力 嗜睡 便秘 心悸 偶见泌乳 乳房肿大 肥胖 闭经等 2 注射或口服大剂量时 可引起体位性低血压 故用药后应静卧 小时 3 长期大剂量应用时 可引起锥体外系反应4 可发生过敏反应 常见的有皮疹 接触性皮炎 哮喘 紫癜等 吩噻嗪类药物构效关系 1 2周 2 3周 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比 其抗精神病活性是CF3 Cl COCH3 H 0H 2 硫杂蒽类 噻吨类 噻吨类化合物结构特征 将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子 并通过双键与侧链相连 形成硫杂蒽类 亦称噻吨类 几何异构体 侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型 顺式异构体 cis isomer 在异边者称为E型 反式异构体 trans isomer 活性一般是顺式大于反式 如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍 氯普噻吨 商品名 泰尔登 化学名为 Z N N 二甲基 3 2 氯 9H 亚噻吨基 9 1 丙胺 本品为淡黄色结晶性粉末 无臭 无味 在氯仿中易溶 在水中不溶 mp 96 99 氯普噻吨具有碱性 侧链的二甲胺基能与盐酸成盐 氯普噻吨在室温条件下比较稳定 在光照和碱性条件下 可发生双键的分解 生成2 氯噻吨和2 氯噻吨酮 氯普噻吨理化性质 氯普噻吨适应症 抗精神病作用较弱的抗抑郁作用 适用于伴有焦虑和抑郁的精神分裂症 焦虑性神经官能症和更年期抑郁症 锥体外系副作用与氯丙嗪相似 而抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱 3 丁酰苯类 氟哌啶醇 1985年上市 最早应用于临床的丁酰苯类抗精神病药 杜冷丁 氟哌啶醇 1 4 氟苯基 4 4 4 氯苯基 4 羟基 1 哌啶基 1 丁酮 白色结晶性粉末溶解度 水 乙醚 乙醇 氯仿氟哌啶醇对光敏感 需避光保存 作用时间短 3 4次 天1987年 癸酸酯4周 氟哌啶醇理化性质 氟哌啶醇适应症 适应症 临床用于治疗各种急慢性精神分裂症 药效强于氯丙嗪约50倍 抗躁狂 幻想 妄想作用显著 常用于躁狂症 对止吐也有效 副作用 锥体外系副作用高达80 有致畸作用 氟哌啶醇三氟哌多氟哌利多 丁酰苯类药物的构效关系 丁酰苯结构中的第4个碳原子上必须连有叔胺基团 这是保持其抗精神失常活性所必需的 尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大 但其侧链部分仍有某些相似之处 如丁酰苯类中的Ar一C一C一C一C一N结构就与吩噻嗪类的侧链部分Ar一N一C一C一C一N十分相似 4 苯酰胺类 舒必利 Sulpiride 选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺 D2 受体 对其它递质系统影响较小 硫必利 Tiapride 口服吸收快 临床用途更广泛 20世纪70年代后发展起来 特点为作用强而副作用相对低 20世纪70年代后发展起来的一类作用强而副作用相对低的抗精神病药物 苯酰胺类 舒必利 在水中几乎不溶 在氢氧化钠溶液中极易溶解 舒必利在氢氧化钠中加热 水解释放出氨气 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝 本品临床上用于治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症 也有止吐作用 166倍 抑制胃液分泌 既无镇静副作用 又少有锥体外系副反应 具有旋光异构体 其中左旋体为光学活性异构体 已拆分药物上市 左舒必利 苯甲酰胺类药物 瑞莫必利奈莫必利 Remoxipride Nemonapride 第二节非经典的抗精神病药 二苯二氮卓类非经典的抗精神病药 氯氮平 化学名 8 氯 11 4 甲基 1 哌嗪基 5H 二苯并 b e 1 4 二氮卓 又名氯扎平 本品为淡黄色结晶性粉末 无臭 无味 在氯仿中易溶 在乙醇中溶解 在水中几乎不溶 药理 氯氮平作用于脑边缘系的多巴胺受体 调节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能 并具有拮抗5 HT2作用 本品还能与许多非多巴胺能的受体相结合 药代 氯氮平的口服吸收迅速 几乎100 吸收后迅速广泛分布到各种组织 由于其亲脂性强 可通过血脑屏障 本品对精神分裂症的各种症状都有较好的疗效 是广谱的抗精神病药 尤其是适用于难治疗的精神分裂症 有严重的副作用 主要是粒细胞减少症 但锥体外系副作用低 长期用药会有成瘾性 奥氮平 奥氮平选择性地减少中脑 边缘通路的多巴胺神经元活动 对纹状体的运动功能影响小 所以几乎没有锥体外系副作用 适用于各种精神分裂症 第三节抗抑郁药 多发15 34岁中国每年28万自杀死亡200万自杀未遂 1 单胺氧化酶抑制剂 MAOI 2 5 羟色胺重摄取抑制剂 SSRIS 3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂4 肾上腺素受体阻断剂 1 单胺氧化酶抑制剂 药物副作用发现途径 用异烟肼治疗结核病 发现许多结核病患者意外地产生情绪提高的副反应 并能逐渐达到拟精神病状态 有强烈的抑制单胺氧化酶的作用 这类药物含肼的结构 毒性大 副作用多 在临床上使用受到限制 脑内具有两种单胺氧化酶亚型 即单胺氧化酶A MAO A 和单胺氧化酶B MAO B MAO A选择性使5 HT和去甲肾上腺素代谢脱胺 故认为MAO A应是抗抑郁药的主要靶酶 1 单胺氧化酶抑制剂 去甲肾上腺素 NA NE 5 羟色胺 5 HT 1 单胺氧化酶抑制剂 吗氯贝胺 化学名为4 氯 N 2 4 吗啉基 乙基 苯甲酰胺 本品是从异丙醇重结晶所得白色结晶性粉末 mp138 139 吗氯贝胺是特异性单胺氧化酶A MAO A 的可逆性抑制剂 临床用于治疗精神抑郁症 不作为首选药 2 5 羟色胺重摄取抑制剂 通过抑制神经细胞对5 HT的重摄取 提高其在突触间隙的浓度 从而改善病人的抑郁症状 选择性5 羟色胺重摄取抑制剂 对5 HT有高度的选择性 对NE DA 组胺及胆碱能神经影响较小 口服吸收良好 生物利用度高 不良反应较少 耐受性好 是目前临床主要应用的药物 种类最多 五朵金花 氟西汀 氟伏沙明 帕罗西汀 西酞普兰 舍曲林 氟西汀R CH3氯伏沙明X Cl去甲氟西汀R H氟伏沙明X CF3 2 5 羟色胺重摄取抑制剂 帕罗西汀 2 5 羟色胺重摄取抑制剂 西酞普兰 2 5 羟色胺重摄取抑制剂 舍曲林 3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 去甲肾上腺素重摄取抑制剂的结构主要是三环类 利用生物电子等排原理 将吩噻嗪环中的S用亚乙基 亚乙烯基取代 形成二苯并氮卓类抗抑郁药 丙米嗪地昔帕明氯米帕明安全可靠 起效迅速 3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类 阿米替林 Amitrityline 普罗替林 Protriptyline 强于阿米替林 3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类 盐酸阿米替林 化学名为N N 二甲基 3 10 11二氢 5H 二苯并 a d 环庚烯 5 亚基 1 丙胺盐酸盐阿米替林是无色油状物 其盐酸为无色结晶 mp 196 197 易溶于水 氯仿 醇类 味苦 有烧灼感 随后有麻木感 化学性质 具有双苯并稠环共轭体系 并且有脂肪族第三胺的结构 对日光较敏感 易被氧化成黄色 避光保存 加氧化剂硫酸时 溶液可显红色 水溶液不稳定 在缓冲溶液中能分解 阿米替林的代谢途径 去甲替林活性相当毒性低已在临床使用 阿米替林的适应症 阿米替林适用于各种抑郁症的治疗 尤其对内因性精神抑郁症的疗效好 由于不良反应少 阿米替林是临床上最常用的三环类抗抑郁药 能明显的改善和消除抑郁症状 4 2肾上腺素受体阻断剂 2肾上腺素受体阻断剂是近年发展的新型抗抑郁药 又称去甲肾上腺素能与特异性5 羟色胺能抗抑郁药 NaSSA 是通过阻断 2肾上腺素受体起作用 使两个递质的浓度升高 其作用机制不同于其它抗抑郁药的作用机制 以前的抗抑郁药均是再摄取的阻断 而NaSSA不是再摄取的阻断 它具有促进NA和5 HT释放的双重作用 因而是具有崭新药理学特性的药物 米氮平 Mirtazapine 是目前唯一的NaSSA抗抑郁药 代表着抗抑郁药的最新进展 1994年上市 又名瑞美隆 Remeron 米氮平 米氮平 米氮平具有良好的抗抑郁疗效和可靠地安全性 在起效迅速 耐受性良好等方