抗菌药物PK-PD参数与临床合理用药李焕德 PPT课件

1 抗菌药物PK PD参数与临床合理用药 李焕德中南大学湘雅二医院药剂科中南大学药学院 2 内容提要 背景资料药物体内处置过程的复习pK PD的概念与基本参数PK PD参数与临床疗效的关系PK PD对给药方案的意义与不足总结 3 1背景资料2药物体内处置过程3pK PD的概念与基本参数4PK PD参数与临床疗效的关系5PK PD对给药方案的意义与不足7总结 4 开发新抗菌药越来越难 最近25年FDA批准利奈唑烷Linezolid ZYVOX 外无新抗菌药问世美国FDA2001年批准上市的 新 抗菌药仅有4个 莫西沙星 加替沙星 西地妥南匹伏酯 cefditorenpivoxil 艾他培南钠 Etapenemsodium 但均非新化学实体 NCEs 而本质上不是新药JAMA2001 285 601 JAMA2001 285 601 605 5 新兴感染症不断出现 过去20年 出现了40种新的感染病 病毒22种 细菌9种 寄生虫9种 77年埃博拉出血热 军团病82年O157 出血性大肠炎 溶血性尿毒综合征 莱姆病 胃炎 胃溃疡 胃癌 幽门螺杆菌 83年爱滋 88年E型肝炎 89年C型肝炎 90年突发性发疹 92年O139 新型霍乱 96年庚型肝炎 疯牛病 海绵状脑病 97年TTV99年Nipah病毒 脑炎 03年SARS 6 1背景资料2药物体内处置过程的复习3pK PD的概念与基本参数4PK PD参数与临床疗效的关系5PK PD对给药方案的意义与不足6外科围手术期预防及合理选择抗生素7总结 7 用药剂量 体循环中药物浓度 吸收 Ka 作用位点的药物浓度 药理效应 临床反应 性毒 疗效 转运常数K12K21 分布于组织中的药物 消除 Ke 代谢 排泄 Cl Ke C 药动学PK 药效学PD 药物体内过程 8 口服给药的二室模型曲线图 血浓度 吸收 有效浓度 峰浓度 Cmax Ka 时间 t 消除 Ke AUC Tmax 9 effect conc 药物效应与浓度曲线图 10 Time concentrations Cmax Vd AUC T1 2 CL 11 1背景资料2药物体内处置过程3pK PD的概念与基本参数4PK PD参数与临床疗效的关系5PK PD对给药方案的意义与不足6总结 12 PK PD的概念与基本参数 PK研究机体对药物的作用ADMEPD研究药物对机体的作用 剂量对药效的影响 药物对临床疾病的效果PK PD将剂量 时间 浓度 效应的关系联系在一起研究 13 conc effect effect time time conc PharmacokineticsDose Conc vs time PK PDDose Effect vs time PharmacodynamicsConc Effect PK PD的研究示意图 14 基本参数 与吸收相关的PK参数吸收半衰期 T1 2 吸收速率常数 Ka 生物利用度 F 达峰时间 Tmax 血药峰浓度 Cmax 15 与分布有关的PK常数 表观分布容积 Vd 药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆 Vd相对较小 如磺胺类 青霉素类 头孢菌素类 反之 Vd较大 如喹诺酮类 大环内酯类体内分布广泛血浆蛋白结合量 Dp 16 与代谢和排泄有关的参数 消除半衰期 t1 2 消除速率常数 Ke 清除率 Cl 17 生物利用度所表示的只是吸收程度 不能表示速度 更未考虑药效的问题 18 PD参数药效学指标 体外 1 MIC MBC2 杀菌曲线3 联合药敏试验4 抗生素后效应体内 1 ED50 动物 2 人体有效 率 体内外综合 血清杀菌滴度 19 PK PD综合参数药动学与药效学关系 20 药动学与药效学参数 AUC0 24 MIC AUIC Cmax MICT MICPAE 21 1背景资料2药物体内处置过程3pK PD的概念与基本参数4PK PD参数与临床疗效的关系5PK PD对给药方案的意义与不足6外科围手术期预防感染及合理选择抗生素7总结 22 PK PD参数与临床疗效关系 按杀菌活性分类第一类 时间依赖杀菌剂 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素 氨曲南 碳烯类 克林和大环 四环 链 万古在MIC4 5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间 T MIC 是与临床疗效相关的主要参数 23 按杀菌活性分类 第二类 浓度依赖杀菌药物持续后效应氨基糖苷类 喹诺酮类 甲硝唑投药目标达到最大药物接触 药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC MIC 峰浓度 MIC是疗效相关的主要参数 24 按杀菌活性分类 第三类 与时间有关但t1 2orPAE长头孢曲松t1 28h 因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据 25 MIC90 时间 浓度 T MIC 血药浓度超过MIC的维持时间T MIC 血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值 抗菌药合理应用的药效学考虑时间依赖型的抗生素 26 抗菌药合理应用的药效学考虑 时间依赖型抗生素 内酰胺类血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICT MIC 30 40 起效T MIC 40 50 保证有效细菌清除 27 抗菌药物合理应用的药效学考虑 时间依赖的抗生素 有效的细菌清除 青霉素 T MIC 40 头孢菌素 T MIC 50 肺炎链球菌感染动物的模型 头孢菌素 青霉素 TimeaboveMIC BacteriologicCure 28 Cefedinir给药方案 29 conc 02468101214Time MIC0 016 g ml 30 浓度依赖性药物 氨基糖苷类 氟喹诺酮类主要评价参数 AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 浓度依耐性药物及评价参数 31 血浓度 时间 t MIC Cmax AUC effect AUC0 24 浓度依耐性药物及评价参数 32 理论上希望Cmax AUC0 24都大于MIC最好 实际很难做到 特别是吸收快 t1 2短的药物 为了维持血药浓度持续时间 减少给药次数将其制成缓释片时 Cmax减小 浓度依耐性药物及评价参数 33 某些药由普通片制成缓释片后为了使Cmax尽快达到最大 AUC保持最大 采用疗贯治疗方法较为理想 血浓度 ACDB MIC Cmax Cmax 时间 t 34 喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药 浓度越高 病原菌清除越快 细菌产生耐药的可能性越小 最好的评估参数为AUIC与Cmax MIC 良好的AUIC和较高的Cmax MIC可以预测临床疗效 浓度依耐性药物及评价参数 35 Forrest研究发现 64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中AUC0 24 MIC 125时 疗效和细菌清除率为42 和26 当AUC0 24 MIC 125时 两者分别为80 和82 因此认为 AUC0 24 MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值 浓度依耐性药物及评价参数 36 三种喹诺酮药物AUIC比较 200150100500 莫西沙星加替沙星左氧 47 5 64 192 37 1背景资料2药物体内处置过程3pK PD的概念与基本参数4PK PD参数与临床疗效的关系5PK PD对给药方案的意义与不足6外科围手术期预防感染及合理选择抗生素7总结 38 PK PD对给药方案的指导意义 39 氨基糖苷类日剂量单次给药 提高抗菌活性氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其Cmax MIC与临床疗效呈正相关在日剂量不变情况下 单次给药可获得比多次给药更高的Cmax 使Cmax MIC值增大 明显提高抗菌活性和临床疗效但注意Cmax不得超过最低毒性剂量MooreRD etal JInfectiousDiseases 1987 155 1 93 98 40 降低耐药性发生 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度避免了首剂效应 此时氨基糖苷类杀菌效应最佳日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接触时间降低产生钝化酶的可能性 41 降低肾毒性 肾皮质对氨基糖苷的摄取具饱和性 血浓度高与近曲小管吸收无线性关系 相同日剂量单次给药Cmax相对较高 但肾皮质对药物摄取无明显增加 一日多次或持续静点时 尽管血峰浓度较低 但维持时间长 有较高药物被肾皮质摄取 造成蓄积中毒 42 降低耳毒性 耳毒性取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度 主要由于血药谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液所致 其次是接触时间长短时较高血药浓度在耳外淋巴不会产生药物蓄积 因此日剂量单次给药可减少内耳的药物 降低耳毒性FishmanDN KayeKM InfectDisClinNirthAm200014 2 475 43 喹诺酮类 诺酮类属浓度依赖性抗菌药 评价疗效的主要参数为Cmax MIC AUC MIC 研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌24小时AUC MIC应在100以上 对肺炎链球菌24小时AUC MIC应达5 30 Cmax MIC达8 10较合适 给药间隔可参考Cmax MIC AUC MIC 44 内酰胺类 包括青霉素 头孢菌素 氨曲南等 为时间依赖性抗菌药物T MIC是评定该类药物疗效的重要参数要达到最大抗菌作用 应使T MIC为给药间隔40 50 以上 45 临床合理給药间隔 T1 2大于2的 内酰胺1 2g T MIC达12小时的有头孢替坦 头孢尼西 24小时的有头孢曲松T1 2为1 2h氨曲南 头孢唑类需每日多次给药碳青霉素烯 亚胺培南 美洛培南对繁殖和静止期细菌有强大杀菌活性 又有较长PAE 可适当延长给药间隔 采取每日1 2次方案 46 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 头孢西丁 头孢甲肟 头孢孟多 头孢噻肟 头孢呋辛 头孢磺啶 头孢唑肟 头孢唑啉 头孢他啶 头孢派酮 拉他头孢 头孢替坦 头孢曲松 1克静脉注射 小时 T Knotheetal 1984 头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素 6 10小时平均8小时 临床常见头孢菌素的半衰期 47 罗氏芬长的半衰期使它成为术中唯一不考虑追加剂量的抗生素 头孢菌素的半衰期比较 48 每天静注罗氏芬1 2克 血药浓度超过常见致病菌的MIC90长达24小时以上 MIC90 血清浓度 g ml 金葡菌 肺炎链球菌 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 流感嗜血杆菌 15 g ml 9 3 g ml 时间 小时 024681012141618202224 0 01 0 1 1 0 10 300200100 罗氏芬2克静注 4 罗氏芬1克静注 罗氏芬临床給药间隔 49 外科围手术期感染预防 外科围手术期感染预防的三大支柱无菌操作正确的外科手术操作合理的抗菌药物预防 预防性使用抗菌药物的目的维持血液和组织中有效的抗菌药物浓度 并有强大的杀菌活性 充分覆盖手术造成的高危污染期 预防手术部位感染 50 外科围手术期感染预防 预防性使用抗菌药物的原则药物选择 杀菌 广谱 血液及组织浓度高 不良反应作用小 内酰胺类是最适用的抗菌药物给药剂量 使用足够的剂量给药时间 在细菌污染发生前开始用药 手术开始前 即麻醉诱导期给药用药疗程 短时间用药 手术污染结束后即可停止使用抗菌药物 择期手术结束后 通常不会再有污染发生 因此手术后不需继续给药 51 外科围手术期感染预防 预防性使用抗菌药物的适应征病人有感染高危因素高龄 营养不良 糖尿病 免疫功能低下清洁大手术乳腺癌根治术 人工关节置换术 人工血管移植术等污染难以避免的手术胃肠道 呼吸道 女性生殖道手术等手术前已经发生污染或已有感染灶的手术消化道创伤及其它部位开放性损伤 52 罗氏芬术前一克 血液和组织药物浓度覆盖全部手术污染危险期 杀菌性强 有效预防手术全过程的感染 不需要追加剂量 外科围手术期感染预防 53 不足 该方法所用的MIC 为体外抑菌试验结果 与临床治疗时病人的情况存在较大差距由于细菌耐药性 不同地区和时间获得的参数 存在差异 很难有相同的结论无论是T MIC AUIC 还是Cmax MIC等均基于AUC基础上 而AUC测定需连续多次采血 临床中病人难以接受血浓度测定须特殊设备 多数医院难推广 且时间上也很难满足临床急性感染性疾病治疗需要 54 此外在上述研究中也未考虑药物相互作用等因素的影响 如efdeinir与镁 铝等合用时可使Cmax和AUC降低40 而与丙磺舒合用时A