医院获得性肺炎的初始充分治疗pep_hap 北京协和医院

医院获得性肺炎（ Hospital-acquiredPneumonia, HAP） 的初始充分治疗,北京协和医院呼吸科 许文兵,HAP的初始充分治疗,定义与分期 诊断标准 流行病学 危险因素 病原学 抗生素治疗,HAP：患者入院 48小时后发生的肺炎，且入院时未处于潜伏期。HAP可以在医院病房中治疗，病情严重时也可以收入重症监护病房（ICU）治疗。呼吸机相关肺炎（VAP）：患者在气管插管4872小时后发生的肺炎，包括在HAP中。,2005年ATS/IDSA有关HAP/VAP的定义,American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,附：医疗机构相关肺炎（HCAP）：本次感染前90天内因急性病住 院治疗，且住院时间 2天的所有患者；居住在护理院或康复机构的患者；本次感染前30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口护理；或者到医院或透析门诊定期接受血液透析的患者。HCAP包括在HAP/VAP范围内。,ATS/ IDSA ：美国胸科学会/美国感染病学会,2005年ATS/IDSA有关HAP/VAP的分期,American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,定义与分期 诊断标准 流行病学 危险因素 病原学 抗生素治疗,HAP的初始充分治疗,2005年ATS/IDSA有关HAP/VAP的诊断标准,American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,BAL: 支气管肺泡灌洗 PSB: 防污染标本刷,病原学诊断 采用下呼吸道分泌物的定量培养（气管内吸出物、用或不用支气管镜采集的 BAL 或 PSB 标本）来确定是否患有肺炎及致病菌。气管内吸出物培养诊断阈值为106cfu/mL，支气管镜BAL诊断阈值为104或105cfu/mL，PSB定量培养诊断阈值为 103cfu/mL,临床诊断 肺炎定义为出现新的肺部浸润加上证明浸润为 感染来源的临床证据。影像学检查发现新的或进展性浸润加 上3项临床表现（发热 38C，白细胞增多或白细胞减少和 脓性分泌物）中至少2项，是HAP的临床诊断标准,敏感性和特异性不令人满意，但CPIS可用于动态监测，如果低度怀疑VAP者，经抗生素治疗3天后CPIS仍很低，可以较安全地停用抗生素。,American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,2005年ATS/IDSA有关HAP/VAP的诊断标准,临床诊断：符合下述两条之一 1. 患者出现咳嗽、痰粘稠，肺部出现湿啰音，并有下列情况之一： (1) 发热 (2) 白细胞总数和/或嗜中性粒细胞比例增高 (3) X 线显示肺部有炎性浸润性病变 2. 慢性气道疾患患者稳定期(慢性支 气管炎伴或不伴阻塞性肺气肿、 哮喘、支气管扩张症) 继发急性 感染,并有病原学改变或X线胸片 显示与入院时比较有明显改变或 新病变。,国内下呼吸道医院感染的诊断标准,中华人民共和国卫生部. 医院感染诊断标准（试行）. 现代实用医学. 2003 , 15 (7): 460 -465,附：医院感染指住院病人在医院内获得的感染，包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染。,病原学诊断：临床诊断基础上,符合下述六条之一经筛选的痰液,连续两次分离到相同病原体痰细菌定量培养分离病原菌数106cfu/ mL血培养或并发胸腔积液者的胸液分离到病原体经纤维支气管镜或人工气道吸引采集的下呼吸道分泌物病原菌数106cfu/mL；经BAL分离到病原菌104cfu/ mL；或经PSB、防污染支气管肺泡灌洗(PBAL) 采集的下呼吸道分泌物分离到病原菌，而原有慢性阻塞性肺病包括支气管扩张者病原菌数必须103cfu/ mL痰或下呼吸道采样标本中分离到通常非呼吸道定植的细菌或其他特殊病原体免疫血清学、组织病理学的病原学诊断证据,中华人民共和国卫生部. 医院感染诊断标准（试行）. 现代实用医学. 2003 , 15 (7): 460 -465,国内下呼吸道医院感染的诊断标准,医院获得性肺炎诊断和治疗指南VAP诊断标准为：使用机械通气48 h 后或撤机拔管48 h 内X 线胸片:出现新的或进行性增大的肺部浸润性阴影肺部实变体征和(或) 可闻及湿啰音同时具备下列条件之一：外周血白细胞总数增高(WBC 10. 0 109 / L)体温 37. 5 ；呼吸道有脓性分泌物从支气管分泌物中分离出新的病原菌,医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案).中华医学会呼吸病学分会.1998年5月,国内VAP的诊断标准 中华医学会呼吸病学分会制定,定义与分期 诊断标准 流行病学 危险因素 病原学 抗生素治疗,HAP的初始充分治疗,HAP是美国第二大常见的院内感染。资料显示，HAP的发生率为510例/1,000住院患者对机械通气患者而言，发生率可增加620倍。2006年资料报道VAP的发生率为567%，病死率为2450%HAP在中国总发病率约1%3% , 病死率为20%50%,HAP的流行病学数据,American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416 Scott A. Flanders, Harold R. Collard, Sanjay Saint. Nosocomial pneumonia: State of the science. Am J Infect Control 2006; 34: 84-93 Marin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, et al. Chest 2006;129;1210-1218 陈稳成, 向旭东, 陈平,医院内下呼吸道感染细菌菌株分布特点及药物敏感性分析，2000, 25(6): 567-569,非 ICU与ICU HAP的发生率,非ICU中HAP平均发生率为31.4/1,000例住院患者，平均年龄为63.716.9岁内科病房HAP发生率为64.2% 66.6%的患者患有严重基础疾病 76.4%的患者住院时间 5天外科病房HAP发生率为35.8%,Nieves Sopena, Miquel Sabri, the Neunos 2000 Study Group Chest 2005;127: 213-219,HAP占ICU内感染总数的25%，占抗生素使用量的50%以上,下呼吸道感染占医院获得性感染的比例,Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541邓至, 胡必杰, 高晓东等, 上海地区143 所医院20002002 年医院下呼吸道感染发病率与相关因素分析. 上海医学, 2003, 26 ( 12 ): 876-879,美国,上海,国内外数据均表明，肺炎和其他下呼吸道感染约占整个医院获得性感染的1/3,非 ICU与ICU HAP患者的死亡率,非ICU中，HAP总死亡率为26%，其中18.1%与肺炎相关，与HAP直接相关的死亡率为13.9%，与HAP间接相关的死亡率为4.2%,Nieves Sopena, Miquel Sabri, the Neunos 2000 Study Group Chest 2005;127: 213-219,ICU中，HAP总死亡率高达30%70% ，估计HAP相关死亡率约33%50%,定义与分期 诊断标准 流行病学 危险因素 病原学 抗生素治疗,HAP的初始充分治疗,医院下呼吸道感染发生的危险因素,胡必杰, 何礼贤, 殷少军, 上海市下呼吸道医院感染的回顾性队列研究，中国抗感染化疗杂志，2002,2(2): 74-77,人工气道/ 呼吸机连续使用3 d ， 65岁以上的高龄者，颅脑外科手术发生下呼吸道医院感染的相对危险度高于对照,HAP发生的危险因素,在高危因素构成中抗菌药物使用最多见，其次为机械通气和入住ICU,胡必杰, 魏丽, 张秀珍,医院获得性肺炎发病时间对病原构成影响的回顾性队列研究. 中华结核和呼吸杂志, 2005, 28(2): 112-116,发生率（%）,MDR感染的危险因素,American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,以前的90天内接受过抗生素治疗本次住院5天或5天以上所在社区或医院病房耐药菌发生率高有HCAP的危险因素：以前的90天内住院 2天居住在护理院或康复机构家庭输液治疗（包括抗生素）30天内有长期透析家庭伤口护理家庭成员携带有多重耐药菌有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治疗,定义与分期 诊断标准 流行病学 危险因素病原学 抗生素治疗,HAP的初始充分治疗,临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌，其中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,HAP/VAP临床分离菌特点,随着VAP发生时间病原菌有所变化,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,发病时间对病原菌构成的影响,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,不同临床情况下HAP/VAP常见的致病菌,伴有ARDS的VAP患者常见的病原菌,2005年中国CHINET3758株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295.,大肠埃希菌的ESBLs检出率为38.9,研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。,耐药率(%),2005年中国CHINET2221株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率,肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率39.1,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295.,研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。,耐药率(%),2005年中国CHINET 2323株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率,美罗培南,头孢哌酮/舒巴坦,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,头孢吡肟,环丙沙星,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295.,研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。,敏感率(%),2005年中国CHINET 2095株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295.,美罗培南,头孢哌酮/舒巴坦,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,头孢吡肟,环丙沙星,研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。,敏感率(%),早发病例中敏感菌多，迟发病例中常见为耐药菌或机会菌感染碳青霉烯类抗生素仍是目前对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌（包括ESBLs阳性菌）抗菌活性最强的药物，总耐药率 38C白细胞增多 10000/ L肺炎胸片没有改善持续脓性分泌物在确保疗效的前提下，尽可能缩短疗程。,恰当的疗程一般原则,Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541,体温 38.3 白细胞 10109/L PaO2/FiO2 比值 250,抗生素短程治疗缩短疗程的临床指标,使用抗生素治疗6天内出现,Thea de Jesus Chuaa and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188,CPIS 6时，没有必要延长抗生素疗程，否则会增加耐药率的产生；而缩短抗生素疗程并没有增加死亡率和ICU入住时间,Thea de Jesus Chuaa and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188,抗生素短程治疗CPIS的指导意义,临床指南（推荐7天充分抗生素治疗）有助于合理使用抗生素， 缩短抗生素疗程，并增加充分治疗的可能性,临床指南实施之后，疗程缩短，VAP复发率降低，且无不利影响,Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, et al. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2001; 29: 11091115.,抗生素短程治疗临床指南的影响,已接受适当初始治疗、无非发酵菌革兰阴性菌感染证据的VAP患者推荐短程治疗。,Micek ST, Ward S, Fraser VJ, et al. A randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest, 2004, 125(5): 1791-1799,缩短抗生素疗程的效果,两组患者死亡率、肺部感染复发率无显著性差异抗生素短程治疗方案并没有增加死亡率和复发率,Jean Chastre, Michel Wolff, Jean-Yves Fagon, et al. JAMA, 2003; 290(19): 2588-2598.,比较VAP成年患者接受8天和15天抗生素治疗的疗效 死亡率与感染复发率,两组患者生存率无统计学差异，抗生素短程治疗并没有降低患者生存率,Jean Chastre, Michel Wolff, Jean-Yves Fagon, et al. JAMA, 2003; 290(19): 2588-2598.,比较VAP成年患者接受8天和15天抗生素治疗的疗效生存率,患者例数,两组患者在体温、白细胞计数、症状积分、放射学积分、PaO2/FiO2 比值方面无显著差异，抗生素短程治疗并没有增加患者症状的严重程度,Jean Chastre, Michel Wolff, Jean-Yves Fagon, et al. JAMA, 2003; 290(19): 2588-2598.,比较VAP成年患者接受8天和15天抗生素治疗的疗效其他指标,一旦疑似 HAP 感染，应该尽早开始经验性抗生素治疗 建议在初始广谱抗生素治疗72小时后对VAP患者进行重新评估 对于接受抗生素充分初始治疗的VAP患者 （除外非发酵菌感染），缩短抗生素疗程 是可行的；对于伴有非发酵菌感染和 ARDS的VAP患者，则需进行进一步研究 以确定最佳抗生素疗程。,Thea de Jesus Chuaa and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188,小 结,抗生素治疗策略抗生素选择策略恰当的抗生素治疗剂量、 治疗时机与疗程不充分治疗的影响碳青霉烯类在经验性治疗中的应用,充分治疗：抗菌药物的抗菌谱涵盖所有临床分离菌（血液分离菌或者BAL培养 104 cfu.mL-1 ）在VAP发生时即刻根据抗生素敏感度进行治疗 不充分治疗：IT 选择抗生素的抗菌谱未涵盖临床分离菌DIAT诊断VAP的24小时内才给予抗生素充分治疗或者诊断之前CPIS 5分才给予抗生素充分治疗,C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,VAP初始恰当治疗延误与不恰当治疗定义,VAP-2、 VAP-1时不充分治疗的患者较充分治疗的患者CPIS明显高且呈逐渐增加趋势。,C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,VAP初始恰当治疗延误与不恰当治疗临床症状,AT 组患者死亡率明显低于IT/DIAT组,p = 0.009,p = 0.007,p = 0.036,死亡率,C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,VAP初始恰当治疗延误与不恰当治疗死亡率,充分治疗,不恰当治疗,初始恰当治疗延误,不恰当治疗/初始恰当治疗延误,不恰当治疗的影响机械通气和ICU入住时间,Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000;118(1):146155.,不恰当治疗明显延长患者机械通气时间和ICU入住时间，从而增加治疗成本,不恰当治疗明显增加医院死亡率多因素回归分析显示，不恰当治疗可使死亡危险增加4 倍以上,Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999;115(2):462474.,不恰当治疗的影响死亡率,延误恰当抗生素治疗时间死亡率, 24小时后才开始恰当治疗的患者死亡率最高,Marin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, et al. Chest 2006;129;1210-1218,小时,死亡率,铜绿假单胞菌感染的VAP治疗恰当初始治疗率,Jose Garnacho-Montero, Marcio Sa-Borges, et al. Crit Care Med 2007 , 35(8):1888-1895,百分率（%）,不恰当治疗组各死亡率均明显增高 恰当的单药治疗与联合治疗比较，各死亡率无显著差异 不恰当治疗与VAP的高复发率无关联,Jose Garnacho-Montero, Marcio Sa-Borges, et al. Crit Care Med 2007 , 35(8):1888-1895,铜绿假单胞菌感染的VAP治疗不恰当治疗 死亡率/复发率,不恰当治疗组生存率明显降低 恰当的单药治疗与联合治疗比较，生存率无显著差异,Jose Garnacho-Montero, Marcio Sa-Borges, et al. Crit Care Med 2007 , 35(8):1888-1895,铜绿假单胞菌感染的VAP治疗不恰当治疗 生存率,抗生素治疗策略抗生素选择策略恰当的抗生素治疗剂量、 治疗时机与疗程不充分治疗的影响碳青霉烯类在经验性治疗中的应用,对于以下情况，应该考虑使用碳青霉烯类晚发HAP疑有多药耐药菌感染，包括产ESBL和AmpC 菌近期曾经住院治疗居住在疗养院近期使用过抗生素具有感染多药耐药菌的危险因素以往抗生素治疗失败,碳青霉烯类治疗的适用情况,Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541,应用碳青霉烯类进行恰当经验性治疗,Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541,碳青霉烯类属于广谱抗菌药物，对多种革兰阴性和阳性菌，包括厌氧菌都有抗菌活性尤其对产ESBL和AmpC 菌有效对非发酵革兰阴性菌如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌有效体外研究表明亚胺培南对某些革兰阳性菌如葡萄球菌有效目前临床致病菌对碳青霉烯类耐药现象少见,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据微生物学,Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541,亚胺培南敏感性高，耐药出现时间延迟,Impact of Clinical Guidelines in the Management of Severe Hospital-Acquired Pneumonia. Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据亚胺培南耐药性分析,亚胺培南杀菌速度明显快于美罗培南，属于起始快速杀菌类药物,起始杀菌活性(%),Evaluation of antibiotics by the method of initial bactericidal activity. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 抗菌药物对细菌杀菌速度的比较,亚胺培南与美罗培南杀菌总时间（达成99.9%杀菌时间）相似，但亚胺培南在第1小时的杀菌速度显著高,Roger White, Lawrence Friedrich, et al. Comparative In Vitro Pharmacodynamics of Imipenem and Meropenem against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Apr. 1996: 904908.,达成99.9%杀菌时间（小时 ）,AUKC0-1（CFU.h/ml, 105）,1小时内杀菌速率（ h-1）,AUKC0-24（CFU.h/ml, 109）,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 抗菌药物对细菌杀菌速度的比较,当药物浓度在MIC以上时，经亚胺培南作用后，细菌数量下降快（图示箭头），表明杀菌速度快,Roger White, Lawrence Friedrich, et al. Comparative In Vitro Pharmacodynamics of Imipenem and Meropenem against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Apr. 1996: 904908.,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 抗菌药物对细菌杀菌速度的比较,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 平均退热时间和疗程,Antonio Basoli et al. Scand J Infect Dis 1997, 29: 503-508.,临床治愈 = 无感染体征和症状并且不需要抗生素治疗,亚胺培南（1.5 g/日）与美罗培南（3 g/日）治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。,Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539,亚胺培南,美罗培南,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 t MIC 维持时间,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据细菌学达标率,Heather K. Sun, et al. Crit Care Med 2005; 33:22222227,对3组患者而言，碳青霉烯类的细菌学达标率均较高，且亚胺培南略优于美罗培南,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据细菌学达标率(70% t MIC),根据5000个病人的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值（由Sentrydata 2002审核），采用蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟法计算不同暴露条件下