止血药中药药理学

PharmacologyofTCM 中药药理学 2 第十四章止血药 了解止血药的含义 分类 掌握止血药的主要药理作用 掌握三七的主要有效成分 功效 药理 临床应用和不良反应 熟悉蒲黄和白及的主要药理作用 3 第一节概述 凡能促进血液凝固而使出血停止的药物 称为止血药 止血药具有凉血 收敛 化瘀 温经 清热 促进血液凝固等功效 主要用于因寒热失调 情志内伤 气血功能紊乱或外伤引起的血不循常道溢于脉外引起的各种出血证 如咯血 衄血 吐血 尿血 便血 崩漏 紫癜及创伤出血 4 止血药的分类 根据止血药的主要性能 大体分为化瘀止血 收敛止血 凉血止血 温经止血四类 出血症的病机 热迫血行 包括阴虚火旺和热入营血气虚 气不摄血血瘀经脉虚寒 5 止血的作用环节 1 作用于局部血管槐花收缩局部小血管 降低毛细血管通透性 增强毛细血管对损伤的抵抗性 三七 小蓟 紫珠收缩局部小血管 白茅根降低毛细血管通透性 6 2 促凝血因子生成大蓟促进凝血酶原激活物生成小蓟含有凝血酶样活性物质三七增加凝血酶含量白茅根促进凝血酶原生成艾叶 茜草等促进凝血过程 7 3 作用于血小板三七增加血小板数 提高血小板的劲附性 促进血小板释放 聚集 白及增强血小板因子的活性 地榆增加血小板功能 蒲黄 小蓟 紫珠 仙鹤草增加血小板数 8 4 抗纤维蛋白溶解白及 紫珠 小蓟 艾叶抗纤维蛋白溶解 9 10 第二节常用药物 11 三七 三七为五加科植物人参三七panaxnotoginseng Burk F H Chen的干燥根 性甘 微苦 温 归肝 胃经 12 三七化学成分 三七皂苷 8 12 人参皂苷Rb1 Rb2 Rc Rd Re Rf Rg1 Rg2 Rh等9种 以Rb1和Rg1为主 苷元为人参二醇和人参三醇 黄酮苷 三七黄酮A 槲皮素 三七黄酮B止血成分 三七氨酸 dencichine N 草酚基 L 1 二氨基丙酸 13 1 与功效主治相关的药理作用 三七具有散瘀止血 消肿定痛之功效 主治咯血 吐血 衄血 便血 崩漏 外伤出血 胸腹刺痛 跌仆肿痛 1 止血 对不同动物 不同给药途径 不同制剂 均显示明显止血作用 麻醉犬灌胃三七粉后 颈动脉血体外凝血时间和凝血酶原时间缩短 如事先结扎门静脉 则止血作用消失 推测三七口服后 必需经肝脏代谢才能产生止血作用 三七止血活性成分为三七氨酸 14 机制 三七止血作用主要通过增加血小板数量 增强血小板功能实现 电子显微镜观察发现 三七注射液能使体外实验豚鼠的血小板伸展伪足 变形 聚集 并使血小板膜破坏和部分溶解 产生血小板脱颗粒等分泌反应 从而诱导血小板释放ADP 血小板凝血因子 和Ca 等止血活性物质 与收缩局部血管 增加血液中凝血酶含量有关 三七氨酸加热易被破坏 故止血宜生用 15 2 抗血栓 抗血小板聚集 抗血栓形成 有效成分是三七皂苷 主要是Rg1 三七总皂苷 PNS 于大鼠体外或家兔体内 均能显著抑制胶原 ADP诱导的血小板聚集 大鼠静脉给药能抑制实验性血栓的形成 16 在凝血酶诱发的大鼠弥散性血管内凝血 DIC 模型 静脉注射Rg1能显著抑制血小板的减少和纤维蛋白降解产物 FDP 的增加 表明具有抗DIC 减少凝血因子消耗的作用 17 高黏血症或 和 高脂血症的病人服用生三七粉可显著降低血浆纤维蛋白原的含量 三七抑制凝血酶诱导的从纤维蛋白原至纤维蛋白的转化 并能激活尿激酶 促进纤维蛋白的溶解 18 抗血栓形成作用环节 抗血小板聚集 抗凝血酶和促进纤维蛋白溶解过程 三七能提高血小板内cAMP的含量 减少血栓素A2的合成 抑制Ca2 5 HT等促血小板聚集的活性物质释放 发挥抗血小板聚集作用 家兔静脉注射或喂饲PNS每日200mg kg 需连续20天才出现明显的抗血小板聚集作用 提示三七治疗血栓性疾病起效较缓慢 19 3 促进造血 经60CO 射线照射小鼠 PNS腹腔连续注射6天 对多能造血干细胞的增殖具有明显的促进作用 脾结节中 粒 红细胞有丝分裂活跃 脾脏重量增加 PNS对环磷酰胺引起的小鼠白细胞减少 有促进恢复作用 在大鼠急性失血性贫血 三七注射液可显著促进红细胞 网织红细胞 血红蛋白的恢复 20 对心血管系统的作用 对心脏的影响PNS给麻醉猫或犬静脉注射 使左心室内压 LVP 左心室内压最大上升速率 dp dtmax 显著降低 达峰值所用时间 t dp dtmax 显著延长 心率减慢 外周血管总阻力及血压显著下降 但心输出量 心脏指数 心搏指数不下降或有增加 21 显示 PNS具有降低心肌收缩力 减慢心率 扩张外用血管 降低外周阻力作用 从PNS中去掉Rg1 Rb1 对血流动力学的影响与上述相似 PNS能拮抗CaC12引起的豚鼠离体心肌收缩力和收缩频率的增加 缩短动作电位平台期 具有钙通道阻滞作用 22 对血管血压的影响三七及PNS对犬 猫 家兔 自发性高血压大鼠等多种动物具有降血压作用 尤降舒张压作用明显 23 PNS对不同部位血管具有选择性扩张作用 对犬动脉 如胸主动脉 肺动脉扩张作用弱 而对肾动脉 肠系膜动脉 门静脉 下腔静脉等小动脉和静脉扩张作用强 并能显著降低冠脉阻力 CR 增加冠脉血流量 CBF PNS作用比单体强 Rbl的作用大于Rg1 三七扩血管 降血压与阻Ca2 内流有关 24 抗心肌缺血三七 三七总黄酮及三七绒根提取物能对抗脑垂体后叶素引起的家兔急性心肌缺血所致的T波升高 对实验性急性心肌梗死犬 三七注射液可显著减轻心电图ST段偏移和病理性Q波出现 25 在家兔冠脉结扎致急性心肌缺血实验中 PNS于结扎前与再灌注5分钟静脉注射 可显著改善缺血ECG 缩小心梗面积 对大鼠冠脉结扎后再灌注引起的心肌缺血 PNS能剂量依赖性地缩小梗死范围 抑制血清中磷酸肌酸激酶 CPK 的进一步升高 26 PNS抗心肌缺血作用机理 扩张冠脉 促进实验性心肌梗死区侧支循环的形成 增加冠脉血流量 改善心肌血氧供应 抑制心肌收缩力 减慢心率 降低外周血管阻力 降低心肌耗氧量 抗脂质过氧化 提高超氧化物歧化酶 SOD 活力 减少丙二醛 MDA 的生成 提高耐缺氧能力 明显延长小鼠在常压缺氧条件下的存活时间 27 抗脑缺血PNS静脉注射可明显扩张麻醉小鼠软脑膜微血管 加快血流速度 增加局部血流量 对家兔双侧颈总动脉及股动脉快速放血后造成不完全性脑缺血 PNS静脉注射 能显著缓解因缺血所致的脑电波低平 显著降低大脑皮层组织水 钠 钙含量及脑静脉血中CPK和LDH的活性 减轻大脑皮层组织结构损伤 28 机制 三七抗脑缺血作用 除与扩张脑血管 增加局部血流量有关外 尚与延缓缺血组织ATP的分解 改善能量代谢 以及抑制脂质过氧化 提高脑组织中SOD活性 清除氧自由基等作用有关 29 抗心律失常PNS对哇巴因 毒毛花苷K所致的犬心律失常 可显著提高窦性心律恢复率 缩短恢复窦性心律所需的时间 延长窦性心律持续的时间 对乌头碱诱发的大鼠心律失常 能显著延长出现心律失常的潜伏期 缩短心律失常持续的时间 30 对BaC12诱发的大鼠心动过速 可恢复窦性心律 对氯仿诱发的小鼠室颤 可降低发生率 三七二醇苷 PDS 三七三醇苷 PTS 对乌头碱 BaC12诱发的大鼠心律失常 对结扎大鼠冠脉诱发的心律失常 有明显的对抗作用 31 PNS PTS PDS抗心律失常的作用机理 降低自律性 减慢传导 延长动作电位时程 APD 和有效不应期 ERP 消除折返激动 阻滞慢钙通道 使慢内向电流峰值显著降低 PTS与乙胺碘呋酮的电生理特点相似 主要是通过延长APD及ERP 阻断早搏的冲动传导而抗心律失常 32 抗动脉粥样硬化PNS腹腔注射8周 能显著抑制实验性动脉粥样硬化兔动脉内膜斑块的形成 机制 升高动脉壁PGI2含量 降低TXA2 纠正PGI2 TXA2失衡 稳定血管内环境 三七甲醇提取物对喂饲高胆固醇食物的雄性大鼠 能抑制 脂蛋白 总脂 磷脂及游离脂肪酸升高 33 5 抗炎 PNS对组胺 醋酸 二甲苯 5 HT 缓激肽等引起的毛细血管通透性升高具有明显的抑制作用 对蛋清 甲醛 右旋糖酐 5 HT 角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀 巴豆油和二甲苯所致的鼠耳肿胀有抑制作用 对大鼠棉球肉芽肿也有抑制作用 34 抗炎作用机制 抗炎成分为皂苷 以人参二醇类为主 与垂体 肾上腺系统有关PNS能使大鼠肾上腺中维生素C含量下降 豚鼠腹腔注射PNS 血浆中皮质类固醇浓度升高 对摘除肾上腺的大鼠仍有明显的抗炎作用 说明PNS的抗炎作用不完全依赖于垂体 肾上腺系统 35 6 保肝 PNS可显著降低CCl4肝损伤小鼠血清ALT 甲醇提取物对CCl4 D 半乳糖胺引起的大鼠肝损伤 显著降低AST及乳酸脱氢酶 LDH 活性 使肝细胞变性坏死减轻 对二甲基亚硝胺中毒大鼠肝损伤 以三七粉治疗4周 使肝细胞变性坏死减轻 肝细胞间胶原纤维减少 对CCl4中毒肝纤维化大鼠 可减轻肝脏脂肪变性 炎症细胞浸润 肝细胞变性坏死 减少成纤维细胞和胶原的增生 36 具有一定的利胆作用三七注射液对 异硫氰酸萘酯引起的家兔肝内阻塞性黄疸具有显著降低血清胆红素 促进胆汁分泌作用 促进肝脏蛋白质合成 增加3H TdR对受损肝脏DNA的掺入速率 增加3H 亮氨酸对肝脏蛋白质的掺入速率 37 7 抗肿瘤 人参皂苷Rh1对离体肝癌细胞有抑制作用 人参皂苷Rh可抑制小鼠黑色素瘤生长 三七皂苷在与刀豆蛋白 ConA 或植物血凝素 PHA 同时存在时 可诱导小鼠脾细胞的抗瘤活性 38 8 镇痛 对小鼠扭体法 热板法及大鼠光辐射甩尾法等多种疼痛模型有镇痛作用 有效成分为人参二醇皂苷 39 2 其他药理作用 1 镇静人参皂苷Rb1能显著减少小鼠的自发活动 使其安静 延长硫喷妥钠的睡眠时间 与戊巴比妥钠有协同作用 能对抗咖啡因 苯丙胺所引起的中枢兴奋作用 40 2 延缓衰老 PNS及PDS可延长果蝇平均寿命 提高飞翔能力 降低头部脂褐素含量 PNS及PDS小鼠皮下连续注射30天 可显著提高血清 脑组织SOD活性 减少心 肝 脑组织中MDA的生成 三七粉大鼠灌胃给药可显著提高脑组织中SOD活性 减少LPO的生成 三七醇提物能促进小鼠脑内DNA RNA和脑蛋白质合成 41 3 对免疫功能的影响 三七注射液可使经60Co 射线照射小鼠脾脏结构恢复正常 中央动脉周围淋巴细胞增多 脾小结明显 并出现生发中心 免疫母细胞的细胞器密度明显增高 PNS口服或注射均可对抗因60Co 射线照射引起的小鼠白细胞减少 且预防给药效果优于治疗给药 42 三七总皂苷连续4日小鼠皮下注射 可使溶血空斑数显著增加 并可提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数 对抗干扰素诱导剂乙氨易酮对迟发型超敏反应的抑制作用 三七多糖对中华眼镜蛇毒抗补体因子 CNF 处理后引起的豚鼠补体低下有促进恢复作用 影响免疫的主要成分是PNS和三七多糖 43 4 对代谢的影响 三七皂苷C1能降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖 并能拮抗胰高血糖素的升血糖作用 而PNS则有协同胰高血糖素的升血糖作用 三七绒根乙醇提取物能促进3H 亮氨酸掺入小鼠肝脏 肾脏和睾丸组织 使蛋白质合成增加 皂苷Rbl和Rg1能促进小鼠脑蛋白质含量增加 Rbl能提高RNA聚合酶的活性 促进大鼠肝细胞核RNA合成 44 5 其他作用 三七对记忆获得障碍 记忆巩固障碍有一定改善作用 PNS对家兔失血性休克有一定疗效 三七皂苷A对大有一定的利尿作用 45 小结 三七散瘀止血 消肿定痛功效相关的药理作用十分广泛 包括止血 抗血栓 促进造血 扩血管 降血压 抗心肌缺血 抗脑缺血 抗心律失常 抗动脉粥样硬化 抗炎 保肝 抗肿瘤 镇痛等作用 主要有效成分是PNS PDS PTS以及三七氨酸 46 现代应用 上消化道出血 眼前房出血 冠心病 脑血栓 高胆固醇血症 肝炎 47 不良反应 急性毒性三七乙醇提取物小鼠静脉注射LD50为836 17mg kg 生三七总皂苷小鼠静脉注射LD50为110 67 14 0mg kg 熟三七总皂苷小鼠静脉注射的LD50为105 33 58 6mg kg 小鼠腹腔注射人参皂苷Rb1LD50为1208mg kg 小鼠腹腔注射人参皂苷Rg1LD50为1250mg kg 48 三七叶总皂苷400mg kg连续给大鼠口服60天 大鼠外观形态未见异常 红细胞 白细胞及分数 血红蛋白等与对照组比较无显著性差异 肝 肾功能等均未见异常改变 49 口服临床治疗量三七粉每次l 1 5g 一般无明显副作用 少数病人出现胃肠道不适及出血倾向 如痰中带血 齿龈出血 月经增多等 如剂量较大 一次口服生三七粉10g以上 可引起房室传导阻滞 个别患者可引起过敏性药疹 50 51 蒲黄 蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲TyphaangustiliaL 东方香蒲T orientalisPresl或同属植物的干燥花粉 蒲黄味甘 平 归肝 心包经 蒲黄主要成分 52 53 1 与功效主治相关的药理作用 1 止血蒲黄具有促进血液凝固而止血的作用 家兔口服蒲黄水煎剂 醇浸剂能明显缩短凝血时间 作用显著而持久 家兔皮下注射蒲黄提取物能增加血小板数 缩短凝血酶原时间 促进血液凝固 犬股动脉出血 外用蒲黄粉敷创面 有一定的止血作用 蒲黄焙成炭后服用 止血作用较生品为强 其止血有效成分可能是黄酮类化合物 2 抗血小板聚集蒲黄煎剂及其总黄酮 有机酸 多糖对ADP 花生四烯酸和胶原诱导的家兔体内 外血小板聚集均有明显的抑制作用 而以总黄酮作用最强 54 抗血小板聚集机制 抗血小板聚集作用可能与抑制磷酸二酯酶活性 升高血小板内cAMP 减少TXA2的合成 使细胞内Ca2 浓度降低 减少5 HT释放有关 蒲黄异鼠李苷 在体内 外均能抑制由ADP诱导的大鼠血小板聚集 并能明显延长复钙时间 冠心病 高血脂患者服用蒲黄2个月 能明显抑制血小板粘附和聚集 并能轻度增加抗凝血酶 的活性 55 3 对心血管系统的作用 56 4 抗炎 蒲黄水煎醇沉液腹腔注射给药 对大鼠蛋清性足肿及小鼠腹腔毛细血管通透性增高均具有抑制作用 大鼠挠骨骨折断端注射蒲黄注射液 可加速血肿吸收 机化 骨痂形成 促进愈合 57 58 2 其他药理作用 1 对子宫及妊娠的影响蒲黄多种制剂对兔 大鼠 小鼠 犬的离体和在体子宫均有兴奋作用 可使子宫收缩力增强 张力提高 大剂量可致痉挛性收缩 蒲黄对未孕子宫比已孕子宫作用明显 蒲黄注射液腹腔注射 蒲黄煎剂灌胃给药对小鼠中期妊娠均有较显著的致流产 致死胎作用 且随剂量增加作用增强 部分胚胎坏死吸收 2 抗肾损伤静脉注射蒲黄注射液 对家兔肾急性缺血再灌注引起的损伤有明显的保护作用 可降低血清尿素氮 BUN 肌酐 Cr 脂质过氧化物 LPO 含量 升高超氧化物歧化酶 SOD 活性 蒲黄对草鱼胆汁所致的大鼠肾脏损伤具有治疗作用 能降低血肌酐和尿N 乙酰 D 氨基葡萄糖苷酶 NAG酶 使肌酐清除率增加 59 3 对免疫功能的影响长苞香蒲花粉的水煎醇沉液大鼠腹腔注射 对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用 使胸腺 脾脏萎缩 提高胸腺 脾脏cAMP的含量 抑制E玫瑰花百分率 大剂量抑制Et玫瑰花形成 并能抑制溶血素的生成 适当剂量对巨噬细胞吞噬功能也呈抑制作用 而大剂量则有明显增强巨噬细胞吞噬功能的作用 60 61 蒲黄药理作用 续 研究发现 蒲黄水提取物及其复方失笑散有促纤溶作用 说明它能直接分解纤维蛋白 不依赖纤溶酶系统的存在 其促纤溶的活性成分可能是低分子物质 实验性颈静脉血栓模型的家兔口服蒲黄水浸液后 24小时血栓溶解率显著增加 血浆纤维蛋白原和血浆纤溶酶原含量无明显变化 代表血液优球蛋白溶解时间的血纤维溶解活力在服药2 5小时内显著增强 小结 蒲黄止血 化瘀 通经功效相关的药理作用为止血 抗血小板聚集 扩张血管降血压 抗心肌缺血 降血脂 抗动脉粥样硬化 抗炎等作用 62 现代应用 63 64 白及 兰科植物白及Bletillastriata Thunb Reichb f 的干燥块茎 主要化学成分 白及胶 合联苄类化合物 菲类衍生物 二氢菲类化合物 联菲类化合物 双菲醚类化合物 二氢菲并吡喃类化合物 具螺内酯的菲类衍生物 菲类糖苷化合物等 苄类化合物等 此外 尚含有大黄素甲醚 对羟基苯甲酸 对羟基苯甲醛等 65 1 与功效主治相关的理作用 66 1 止血 使用犬作实验性肝 脾部分切除 将创面较大的动脉结扎 然后创面覆盖白及浸出液制成的膜剂 其白及膜剂自行紧密黏着于创面 出血立即停止 横切兔大腿外侧肌肉 结扎较大的动脉后 覆盖白及膜 同样可见止血效果 即便创面渗血很多 也不能将白及膜冲去 组织局部对白及反应性很小 覆膜后5日左右就可被吸收 67 机制 白及促进凝血的机制可能与抑制纤维蛋白溶解及轻度增强血小板因子 的活性有关 68 2 保护胃粘膜 大鼠灌胃白及煎剂 能明显减轻由盐酸引起的胃粘膜损伤 但对胃液分泌量