医疗器械临床试验相关法规现状与发展趋势 医疗器械临床试验管理与统计分析培训班讲义

医疗器械临床试验相关法规现状与发展趋势,李新天 2012-9,主要内容,医疗器械临床试验现状与问题 定义 特点 产业发展趋势 现有法规 矛盾与问题医疗器械临床试验法规发展趋势 人体生物研究伦理基本知识 新临床试验法规体系展望 新GCP展望与设想 ISO141552011简介,医疗器械临床试验现状,医疗器械的定义 单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其使用旨在达到下列预期目的： 对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解； 对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿；对解剖或者生理过程的研究、替代、调节； 妊娠控制。,医疗器械临床试验现状,体外诊断试剂的定义 体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等。,医疗器械的特点,有效科学监管才能保证产品安全、有效,医疗器械临床试验现状,医疗器械产业发展趋势朝阳产业，增速高于药品国际、国内市场潜力很大中外资对决于国内市场，展开全方位竞争生产、经营集中度将在监管与竞争中不断提高,医疗器械临床试验现状,国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要 江苏省国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要 江苏省“十二五”科技发展规划科技部医疗器械科技产业“十二五”专项规划 国务院国家药品安全“十二五”规划省政府江苏省“十二五”食品药品安全保障规划江苏省食品药品监督管理系统“十二五”规划 创新与转型 医疗保障与药品安全 发展与监管,医疗器械临床试验现状,医疗器械是生命科学中最活跃的分支随着科技的发展，先进技术总是最先应用于生命科学，通常情况下，又总是最先应用于医疗器械产品。,医疗器械临床试验现状,医疗器械临床试验（狭义的定义） 在国家认可的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行试用或验证的过程。 上市前 注册为目的 认可的机构内 预期目的 预期适用人群 预期使用条件 预期的性能 预期的安全有效性 基于临床前所有安全有效性证据基础之上的,医疗器械临床试验现状,医疗器械法规体系法规：医疗器械监督管理条例部门规章：医疗器械临床试验规定等（局令5号)规范性文件：体外诊断试剂注册管理办法等,医疗器械临床试验现状,目前医疗器械临床试验的主要法规 医疗器械监督管理条例 医疗器械注册管理办法 医疗器械临床试验规定（非试剂均适用） 体外诊断试剂注册管理办法 体外诊断试剂临床研究技术指导原则,医疗器械临床试验现状,续： YY/T0297医疗器械临床调查 其他相关工作文件及产品指导原则 国食药监械200573号 关于印发境内第一类医疗器械注册审批操作规范（试行）和境内第二类医疗器械注册审批操作规范（试行）的通知 国食药监械2007540号 关于做好医疗器械注册核查工作有关事宜的通知 国食药监械2011475号 关于印发豁免提交临床试验资料的第二类医疗器械目录（试行）的通知,医疗器械临床试验现状,现有的医疗器械临床试验法规 体系对医疗器械临 床试验管理起到非常重要的作用！,医疗器械注册重要环节,医疗器械临床试验管理问题分析,现行临床试验相关法规主要内容： 1、条例：总体框架规定 ： 批准 机构 试验 2、注册管理办法：在哪里做试验（临床试验机构）；不同品种要提交什么样的临床资料（附件12）；临床试验资料一般要求（规范性文件，如2005-73号文）；特别品种要求（指导原则）。 3、5号令：如何开展一项临床试验（包括机构数量） 4、关于IVD专用要求 5、注册核查：真实性监管 6、二类器械目录：对16号令附件12和2005-73文号的补充 7、YY/T 0297-1997：ISO14155-1996,医疗器械临床试验管理问题分析,框架分析: 系统性、协调性、完整性、时效性 WHY WHERE WHEN WHO WHAT HOW 监管部门在临床试验监管中应扮演何种角色（制片OR 导演）？典型问题：临床试验实施前项目是否要到FDA备案？ 临床试验方案要不要FDA批准？ 批件是批准性还是告知性凭据？二、三类医疗器械要不要都要做临床试验？典型问题：哪些要做？哪些不要做？如何规范方合理？,医疗器械临床试验管理问题分析,临床试验管理应该做何种全面设计？典型问题:生产企业（申办者）应有哪些职责与义务？ 医疗机构（机构）应有哪些职责与义务？ 医务人员（研究者）应有哪些职责与义务？ 虚假临床报告是谁的责任？ 如何真正避免受试者成为“小白鼠”？医疗器械临床试验管理规定是否等同于GCP？典型问题：规定与规范有何区别？ 标准与规范有何区别？ 我们需要GCP吗？,医疗器械临床试验管理问题分析,我们需要再认定专门的临床试验机构吗？典型问题：数百家药物临床试验机构不够用吗？ 医疗器械临床试验机构与药物试验机构应有什么不同？医疗器械临床如何依据风险实施分层管理？典型问题：16号令附件12是否清楚明白合理？ 对II、III类品种要求是否与时俱进？ 如何理解2005-73号文和2011-475号文 与16号令附件12关系？ 如何理解医疗器械临床评价与临床试验？ 如何加强高风险医疗器械临床试验管理？,医疗器械临床试验管理问题分析,FDA应如何监管医疗器械临床试验？典型问题：真实性核查时碰到规范性问题如何处理？ 临床规范性问题仅是审评人员的职责吗？ 除真实性与审评外，还需设计何种制度对临床试验进行监管？,医疗器械临床试验管理问题分析,临床试验相关各方的呼声 申办者：职责与自身发展需求临床机构：身份、资源、能力与声誉研究者：身份、资源、能力与声誉受试者：自愿与非自愿，权利与保护人体生物研究伦理准则在中国发展与实践进展,医疗器械临床试验法规发展趋势,人体生物研究伦理基本知识简史： 重要的历史事件国际公认准则：尊重（自主、知情） 受益（ 最大化、优先） 公正 （资源、选择、平衡） 主要措施：独立的伦理审查 知情同意,医疗器械临床试验法规发展趋势,国际主要伦理准则与规范1946年 纽伦堡法典1948年 国际人权宣言1964年 赫尔辛基宣言1974年 贝尔蒙报告1982年 人体生物医学研究国际伦理指南1997年 世界人类基因组与人权宣言1999年 人权与生物医学公约2000年 生物医学研究审查伦理委员会操作指南 2003年 国际人类基因数据宣言2005年 世界生命伦理和人权宣言草案。,医疗器械临床试验法规发展趋势,中国医学伦理历史悠久中国GCP制度建立历史简介,医疗器械临床试验法规发展趋势,新临床试验法规体系框架设想原则：条例：明确事权、管理内容（机构、GCP等）部门规章和规范性文件： 确定分层管理原则，加强高风险品种监管 确定临床试验必要性原则 加强临床试验规范性监管 加强临床试验规范性指导,医疗器械临床试验法规发展趋势,与医疗器械试验相关的在编法规医疗器械监督管理条例修订案医疗器械临床试验质量管理规范（GCP）医疗器械临床试验机构资格认定管理办法 产品注册技术审查指导原则系列较高临床风险的品种目录免于提交临床资料的第二类医疗器械目录（第二批）,医疗器械临床试验法规发展趋势,临床试验必要性原则： 1修订16号令，强调临床评价的重要性，明示何种前提下拟注册品种需开展临床试验 2、在上位法框架内制定如免于提交临床资料的第二类医疗器械目录等规范性文件 3、发布产品注册技术审查指导原则系列进行补充 4、特别对三类产品的临床试验进行规定,医疗器械临床试验法规发展趋势,分层管理原则 1、制定较高临床风险的品种目录，明示哪些产品需加强监管。 2、为较高临床风险品种设计特别的涉及临床试验事前、事中、事后的监管程序，如临床试验批准制、临床试验方案备案制、试验中期检查制、临床试验真实性核查、专家审评制等；甚至考虑临床试验仲裁制 3、为部分医疗器械制定专用的临床试验指导原则，如冠脉支架、心脏瓣膜、超声聚焦治疗设备等 4、为部分医疗器械制定特别目录（如二类器械） 5、为体外诊断设备及体外诊断试剂制定特别规定,医疗器械临床试验法规发展趋势,加强临床试验规范性监管原则 1、制定特别管理程序：如设计临床试验项目备案制、临床试验监管制度（检查、核实）等 2、制定涉及临床试验全过程的GCP，明确临床试验规范性要求； 3、制定医疗器械临床试验机构资格认定管理办法，认可医疗器械临床试验机构或专业 4、加强对相关人员的培训，普及GCP知识（监管人员、伦理委员会、研究者、申办者、监查人员、稽查（核查）人员、CRO组织,医疗器械临床试验法规发展趋势,加强临床试验规范性指导原则 1、建立“GCP理论与实践” 交流机制与平台 2、制定部分品种的临床指导原则 3、建立系统的培训课程,医疗器械临床试验法规发展趋势,新GCP展望与设想 1、是临床试验法规框架中最重要的部分 2、是对5号令的完善 3、是临床试验规定与临床试验全过程规范的结合 4、将综合药品、医疗器械国际、国内GCP实践经验与最新进展，并充分考虑目前的实际情况 5、将对医疗器械临床试验的全过程进行规定并提供指导,医疗器械临床试验法规发展趋势,新GCP可能的结构 总则 受试者权益保障 临床试验前条件 临床试验策划 临床试验实施 临床试验总结与结题 各方职责 附则 附件,医疗器械临床试验法规发展趋势,新GCP需定义与规范的重点 总则：目的：受试者的权益与安全 试验过程的真实、科学 依据：条例 定义：特定的临床试验 原则：伦理、科学 事权：国家层面、省级层面 适用范围 ：IVD或其他,医疗器械临床试验法规发展趋势,受试者权益保障： 主要措施：伦理审查与知情同意 各方伦理责任： 伦理委员会：原则、程序与标准、 批准与跟踪 研究者：如何遵循伦理原则获取知情同意并在试验过程中实施受试者保护（包括各类修订、报告与救治等） 申办者：如何遵循伦理原则提供资源（资料、人员）协助监查、核查、沟通、协调等，覆行保护职责 特别规定：知情同意全过程规定与监管 弱势群体保护,医疗器械临床试验法规发展趋势,临床试验实施前准备与条件 1、临床研究必要性论证 2、临床前要求：设计与开发、制造、检验、动物试验（必要时）、临床前研究 3、选择临床试验机构、选择研究者 4、准备必要的文件与资料 5、履行必要的程序：申请、批准、签订协议、备案等,医疗器械临床试验法规发展趋势,临床试验策划 申办者准备：准备相关文件、资料 选择机构与研究者 风险与受益评估、论证 临床试验设计 临床试验方案及CRF表 监查、稽查计划 其他质量控制与质量保证计划 试验器械准备 等等,医疗器械临床试验法规发展趋势,临床试验实施： 启动、监查、不良事件、核查、检查 文件管理、数据管理、器械管理 临床试验的暂停、中止和结束、文件与记录保存 申办者的质量控制与质量保证 研究者的质量控制与质量保证 伦理委员会的监管：修改、变更、偏离、停止 机构方的质量控制与质量保证,医疗器械临床试验法规发展趋势,临床试验总结与结题 临床试验小结 临床试验报告 统计报告 多中 心试验,临床研究中的各方职责,申办者,机构与研究者,伦理委员会,GCP受试者,FDA,医疗器械临床试验法规发展趋势,申办者职责 负责发起、申请、组织、监查临床试验，并对临床试验的真实性、可靠性负责。 独立伦理 机构伦理 职责的委托与签约移交：研究者、CRO、稽查,医疗器械临床试验法规发展趋势,监查员职责：为了保证开展的临床试验能够遵循已批准的方案、标准操作程序、医疗器械临床试验质量管理规范和有关适用的管理要求，对临床试验机构、研究者在试验中的活动进行调查、核实、验证并记录。是收集客观证据的活动，向申办者负责并报告，不是评价性活动。稽查员职责：对临床试验相关活动和文件的系统独立检查，以确定此类活动的执行，数据的记录、分析和报告是否符合临床试验计划、标准操作规程、医疗器械临床试验质量管理规范和有关适用的管理要求。是评价性活动，向申办者负责并报告,医疗器械临床试验法规发展趋势,伦理委员会职责 组成 伦理原则与科学原则 伦理审查内容：方案与知情同意、资源与能力 工作程序 跟踪管理：批准与停止 文件与记录管理 独立顾问制度 伦理审查的能力,我国的伦理委员会,卫生部,SFDA,医疗机构、院校与疾控机构等,卫生部,SFDA,医院伦理委员会,机构伦理审查委员会,生殖医学伦理委员会,移植伦理委员会,典型的药物机构临床管理组织结构图,临床机构,行政管理（科研处）,伦理委员会,GCP中心,临床科室,伦理委员会办公室,典型的药物伦理委员会组成,主任委员1,副主任委员2,伦理办公室,外单位,法律专业,非医药专业,医药专业,常务和候补委员若干,独立顾问？,医疗器械临床试验法规发展趋势,机构职责 设立并为伦理委员会提供资源（人、财、物） 为研究者提供资源（人、财、物、其他支持） 对临床试验负有一定的组织与监督职责 评估临床试验，认可相关文件并签章 保管临床试验相关文件与记录 机构与研究者的关系,医疗器械临床试验法规发展趋势,研究者职责 开展临床试验、对试验进行日常管理（含质量控制），确保数据的真实、规范、完整，保证参与临床度验的受试者的权利、安全性和健康 具备资质、能力、时间、资源； 经过GCP与特定项目相关培训，熟悉器械与试验 参与或认可试验设计、实施试验 按GCP要求进行质量控制与管理 申请伦理批准？起草或认可临床试验方案？ 管理文件与数据？起草或认可临床报告？,医疗器械临床试验法规发展趋势,FDA职责 按规定对临床试验项目进行备案和/或批准 对在研项目进行例行或飞行检查 对结题项目进行规范性和真实性检查 对相关各方进行培训与指导 认可机构 。,医疗器械临床试验法规发展趋势,附则（主要是名词解释） 相关各方：申办者、研究者、受试者、机构、伦理委员会 重要的过程：知情同意、监查、稽查、监察等 重要的概念：方案、报告、病例报告表、知情同意书、不良事件、严重不良事件、标准操作规程、弱势群体、多中心试验等,医疗器械临床试验法规发展趋势,附件（重要的指导性文件）： 研究者手册主要内容 临床试验方案内容 病例报告表范例 知情同意书范例 临床试验报告主要内容 推荐或强制,医疗器械临床试验法规发展趋势,临床试验机构认可管理的展望与设想 机构、人员与管理职责 质量管理制度 伦理委员会 专业研究人员资格 专业研究条件与设施 试验项目与质量控制 现场考核与评判标准,医疗器械临床试验法规发展趋势,ISO141552011简介 名称：医疗器械临床试验质量管理规范 主要版本： YY/T0287-1997ISO14155-1996 ISO14155.12003 ISO14155.22003 ISO14155/FDIS2010 ISO14155-2011 性质：推荐标准，质量过程管理，要素与关键环节控制，并未覆盖临床试验全部要素、全部环节，但有很好的指导作用，与GCP有区别,医疗器械临床试验法规发展趋势,ISO141552011主要结构3、术语与定义4、伦理考虑 4.1 总则 应遵循赫尔辛基宣言确定的伦理准则进行临床研究。保护受试者的权利、安全和健康是最重要的考虑并应凌驾于科学和社会兴趣之上。在临床研究的每一步中都应了解、遵守并应用这一准则。4.2不良影响或误导4.3补偿和额外的健康护理4.4 责任,医疗器械临床试验法规发展趋势,4.5 与伦理委员会的沟通4.5.1 总则4.5.2首次向伦理委员会提交的文件4.5.3 从伦理委员会获得的信息4.5.4 持续与伦理委员会沟通4.5.5 持续从伦理委员会获得信息4.6 弱势群体,医疗器械临床试验法规发展趋势,4.7 知情同意4.7.1 总则4.7.2 获得知情同意的过程4.7.3 知情同意的特殊情况4.7.3.1 总则4.7.3.2 需要法定代理人的受试者4.7.3.3 不能阅读或书写的受试者4.7.3.4 紧急救治4.7.4 向受试者提供的信息 4.7.5 知情同意签署4.7.6 新信息,医疗器械临床试验法规发展趋势,5 临床研究策划5.1 总则5.2 风险评价5.3 临床研究设计的论证5.4 临床研究方案（CIP）5.5 研究者手册（IB）5.6 病例报告表（CRFs）5.7 监督计划5.8 研究单位的选择5.9 协议 5.10 标签5.11 数据监督委员会（DMC）,医疗器械临床试验法规发展趋势,6 临床研究的开展6.1 总则6.2 研究单位的启动6.3 研究单位的监督6.4 不良事件和器械缺陷6.4.1 不良事件6.4.2 器械缺陷6.5 临床研究文件及其形成