（医学课件）新生儿DIC诊疗(肖昕)

新生儿DIC的诊断与治疗 1 主要内容 1 2 DIC的发生机制 3 凝血与抗凝血系统 4 DIC的诊断 5 DIC的治疗 1 DIC概述 2 CompanyLogo 综合征 弥散性血管内凝血 disseminatedintravascularcoagulation DIC 定义 在致病因子作用下 凝血因子被激活和血小管内微血栓广泛形成 同时继发纤溶亢进 导致出血 休克 栓塞 器官功能障碍 和溶血性贫血的一个病理过程 实质 血液凝血 抗凝血与纤溶 抗纤溶失衡 DIC 3 CompanyLogo 新生儿时期多种凝血因子呈生理性低水平 血液粘稠 处于高凝状态及纤溶活动增强 易患重症感染 寒冷损伤 缺氧 酸中毒 休克 NEC 呼吸循环衰竭等 不良产科因素 羊水栓塞 胎盘早剥 双胎输血 胎盘功能不良 胎盘早剥等 的作用 高潮气量 30ml kg 机械通气可诱发新生儿凝血紊乱 新生儿易发生DIC的原因 4 CompanyLogo 主要内容 1 2 DIC的发生机制 3 凝血与抗凝血系统 4 DIC的诊断 5 DIC的治疗 1 DIC概述 5 CompanyLogo 凝血过程 内源性凝血系统外源性凝血系统 正常凝血过程 1 6 CompanyLogo 正常凝血过程 2 正常凝血过程 凝血酶原激活物 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血过程三个阶段 纤维蛋白 7 CompanyLogo BloodVesselInjury IX IXa XI XIa X Xa XII XIIa TissueInjury TissueFactor a Ca2 PF3 VIIa VII a Fibrinogen Fribrinmonomer Fibrinpolymer XIII 内源性凝血系统 外源性凝血系统 a a Ca2 PF3 凝血酶原激活物形成 凝血酶形成 纤维蛋白原转化为纤维蛋白 a a Ca2 PF3 8 CompanyLogo 1 纤溶系统 纤溶酶原激活物 PA 纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白 原 FDP FgDP X Y D E碎片 PA 新生儿DIC的发病机制 9 CompanyLogo 主要内容 1 2 DIC的发生机制 3 凝血与抗凝血系统 4 DIC的诊断 5 DIC的治疗 1 DIC概述 10 CompanyLogo 一 启动内源性凝血系统 接触激活缺氧 酸中毒等使内皮细胞损伤 胶原 内毒素等表面带负电荷的物质与血液中 因子相互接触后 因子被激活 a 启动内源性凝血系统 新生儿DIC发生机制 11 CompanyLogo 二 纤维蛋白溶解系统被激活凝血系统被激活的同时 纤溶系统也被激活 1 凝血过程中形成的凝血酶激活纤溶酶原成为纤溶酶 2 缺氧 酸中毒直接激活纤溶活动 新生儿DIC发生机制 12 CompanyLogo 纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白 原 FDP FgDP 纤维蛋白 原 降解产物 X Y D E碎片 FDP具有强大的抗凝作用 加重出血 新生儿DIC发生机制 13 CompanyLogo 三 蛋白C抗凝系统调节能力降低由一组蛋白质组成 蛋白C 蛋白S 血栓调节蛋白 蛋白C抑制物 新生儿 早产儿 血浆蛋白C水平低 缺氧 酸中毒影响肝脏合成蛋白C 蛋白C系统一旦被激活就可以减少凝血酶的生成和促纤溶作用 阻止DIC的进一步发展 新生儿DIC发生机制 14 CompanyLogo 蛋白C蛋白S蛋白酶激活复合物 凝血酶 血管内皮 抑制Va VIIIa细胞血栓调节蛋白 激活的蛋白C促纤溶作用 抑制Xa与血小板结合激活的蛋白C抑制物蛋白C抗凝系统作用示意图 新生儿DIC发生机制 15 CompanyLogo 主要内容 1 2 DIC的发生机制 3 凝血与抗凝血系统 4 DIC的诊断 5 DIC的治疗 1 概述 16 CompanyLogo DIC的分期高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期病理生理学凝血功能亢进凝血功能障碍纤溶亢进病理解剖学广泛微血栓部分微血栓微血栓消失临床表现无明显临床症状出血 器官功能出血障碍 DIC的分期 17 CompanyLogo 新生儿DIC临床特点 1 多为急性 全身性 严重型 2 DIC前期和高凝期持续时间短暂 无出血表现 临床不易发现 3典型DIC四大临床表现 出血 休克 栓塞 溶血 临床表现 18 CompanyLogo 1 发生机制 1 凝血因子 血小板因消耗而减少 凝血功能障碍 2 纤溶系统激活 3 FDP的形成 抑制纤维蛋白多聚体的形成 抑制血小板的粘附 聚集 2 发生部位皮肤 脐残端 穿刺点 消化道 泌尿道 肺 脑等 临床表现 出血 19 CompanyLogo 1 发生机制 广泛微血栓形成 微循环通路受阻 血液循环障碍 回心血量和心排出量不足 血压下降 出现休克 心泵功能障碍 冠脉内微血栓形成 心肌缺血外周血管床扩张 激肽 组胺 微血管扩张 管壁通透性增高 2 临床特点 伴有出血 但与出血量不一致 面色青灰或苍白 四肢厥冷 精神萎靡 少尿或无尿 血压下降等 临床表现 休克 20 CompanyLogo 三 器官功能障碍1 发生机制 微血栓形成阻塞微循环2 临床特点 以肾 肺功能障碍最多见 严重时可发生MOF 早期具有可逆性 四 微血管病性溶血性贫血1 发生机制红细胞的机械性损伤 裂体细胞2 临床特点 发生率不高 具有溶血性贫血的症状 外周血涂片裂体细胞比例 2 1 发生机制广泛微血栓形成 阻塞微循环 受累器官 肾 肝 脑 肺 消化道 缺血缺氧 功能障碍甚至坏死 2 临床特点 1 主要见于高凝期 早期具有可逆性 2 临床表现随受累器官不同而异 可出现呼吸困难 肝 肾功能衰竭 惊厥 昏迷 肢端坏死 皮肤坏疽等 3 以肾 肺功能障碍最多见 严重时可发生MOSF 临床表现 栓塞 21 CompanyLogo 栓塞 器官功能障碍 肾微血栓 心肌微血栓 肝微血栓 肺微血栓 22 CompanyLogo 三 器官功能障碍1 发生机制 微血栓形成阻塞微循环2 临床特点 以肾 肺功能障碍最多见 严重时可发生MOF 早期具有可逆性 四 微血管病性溶血性贫血1 发生机制红细胞的机械性损伤 裂体细胞2 临床特点 发生率不高 具有溶血性贫血的症状 外周血涂片裂体细胞比例 2 1 发生机制微血管内广泛凝血 形成网格结构 红细胞通过时机械性损伤 裂体细胞2 临床特点 1 发生率不高 2 具有溶血性贫血的症状 贫血 黄疸 血红蛋白尿 发热 3 外周血涂片裂体细胞比例 2 临床表现 溶血 23 CompanyLogo 微血管病性溶血性贫血 DIC血象 裂体细胞 机制 1 RBC挂在纤维蛋白丝上 不断受血流的冲击而引起红细胞破裂 2 红细胞变形能力下降 脆性增加 24 CompanyLogo 实验室检查是诊断DIC的关键 常规检测指标 PLT CT PT APTT Fbg FDP D D TT 20 正常新生儿出生2天内3P试验呈阳性 故3P试验不能作为早期新生儿DIC的实验指标 正常新生儿PT和APTT较成人正常值延长 在DIC早期FDP可以不高或仅轻度增加 PLT PT APTT D D FDP测定对典型DIC患儿的诊断有一定敏感性和特异性 存在凝血功能轻度改变的新生儿PT APTT TT Fbg和PLT可无明显的变化 DIC实验室检查 25 CompanyLogo PLT 呈进行性减少 100 109 L MPV增大 CT 试管法 正常为7 12min 在DIC高凝期明显缩短 进入消耗性低凝期明显延长 PT 正常新生儿平均16s DIC诊断标准 日龄 4天者 20s 5天者 15s APTT 正常足月儿37 45s 早产儿 72s DIC诊断标准 45s Fbg 正常新生儿为1 17 2 25g L DIC诊断标准 1 17g L FDP 正常值 乳胶凝集实验 血浆FDP10 g ml ELISA 尿FDP28 17 g ml D D 提示体内有凝血酶和血栓形成 并反映纤溶酶的活性 血浆正常值 0 0 5mg L DIC时明显升高 TT 正常新生儿为19 44s 纤溶亢进时及纤维蛋白原明显降低时延长 比对照组延长3s DIC实验室检查 26 CompanyLogo 凝血系统分子标记物对DIC早期的评估具有重要作用 常用分子标记物 二聚体 D D 凝血酶 抗凝血酶复合物 TAT 纤溶酶 抗纤溶酶复合物 PAP 纤维蛋白肽A FPA 纤维蛋白单体复合物 SFMC 凝血酶原片段 F1 2 血栓调节蛋白 TM 等 DIC实验室检查 27 CompanyLogo 传统新生儿DIC诊断标准患儿诱发DIC的原发病存在 并在此基础上出现出血倾向 微血管栓塞 休克 溶血等临床征象时 应考虑DIC存在 实验室检查确诊 PLT45s Fib0 5mg L或FDP 20mg L 上述4项实验室检查中3项异常 结合临床特点即可作出诊断 在实际临床工作中 当患儿满足上述诊断标准时 病情往往比较严重 DIC已发展到中晚期 新生儿DIC诊断标准 传统标准 28 CompanyLogo 新生儿DIC的诊断 分级诊断 29 CompanyLogo 临床评估诱发因素 患儿是否存在引起DIC相关性因素或疾病 有 继续以下步骤 无 结束 实验室检查PLT PT 纤维蛋白相关标志物 可溶性纤维蛋白单体或FDP Fbg实验室结果评分PLT 100 109 L为0分 50 100 109 L为1分 50 109 L为2分 纤维蛋白相关标志物 不高为0分 中度升高2分 明显升高3分 PT 3s为0分 3s但 6s为1分 6s为2分 Fbg 1g L为0分 1g L为1分 实验室结果积分及判断积分 5分 显性DIC 每日重复检测上述指标 积分 5分 非显性DIC 每2天重复检测上述指标 DIC的分级诊断标准 30 CompanyLogo 新生儿危重型DIC 可出现明显的出血倾向 诊断并不困难 即使及时治疗死亡率仍较高 多在48小时内死亡 DIC早期的高凝状态是多器官缺血性损害的病理基础 因此早期发现 及时对基础疾病及有关血液学异常进行处理 可阻断DIC病理过程 防止DIC进一步恶化 轻症DIC患儿早期干预效果好 可阻止DIC的进一步发展 明显降低患儿的死亡率和后遗症发生率 新生儿轻症DIC早期有效干预有赖于及时正确的诊断 新生儿DIC的诊断 31 CompanyLogo 临床诊断轻症DIC存在一定的困难 主要原因有二 一是轻症DIC患儿早期表现隐匿 且与原发疾病 窒息 HIE MAS等 临床表现相互交叉重叠 二是DIC确诊所依靠的凝血功能指标PLT PT APTT TT和Fbg在DIC早期可以基本正常 假阴性 造成漏诊 患儿出现采血困难或血液易凝 就应高度警惕有无DIC存在可能 若等到临床医生发现患儿出血 休克和栓塞时才考虑DIC已为时过晚 DIC已进入后期 低凝期 错过治疗的最佳时机 新生儿DIC的诊断 32 CompanyLogo 新生儿同时存在下列3点 即可诊断早期DIC 围生期高危史 血样易凝或拨针后不出血 FDP升高和D D升高 或SFMC TAT FPA AT F1 2 TM中的2项升高 新生儿DIC的诊断标准 33 CompanyLogo 主要内容 1 2 DIC的发生机制 3 凝血与抗凝血系统 4 DIC的诊断 5 DIC治疗对策与矛盾 1 DIC概述 34 CompanyLogo DIC的治疗原则 肝素疗法 病因治疗 改善微循环 其它 抗凝血酶等 纠正低氧血症和酸中毒 补充凝血因子 DIC 35 CompanyLogo 病因治疗 积极去除激发DIC产生的不良因素或疾病 综合支持治疗 纠正低氧血症 扩容 纠酸和血管活性药物应用等 在血容量补足的基础上 应用 受体阻断剂 抗凝治疗 及早应用肝素等抗凝药物 抑制微血栓的形成 减少多器官损伤的发生 对改善新生儿预后有重要的意义 替代治疗 凝血因子的补充抗纤溶治疗其他 新生儿DIC的治疗方法 36 CompanyLogo 及时合理应用肝素是有效治疗DIC地关键 肝素是由硫酸 D 葡萄糖胺及D 葡萄糖醛酸交替连接而成的多聚体 含有大量硫酸根 40 带有大量阴电荷 呈强酸性 具有抗凝 防止血小板凝集 阻碍纤维蛋白原变为纤维蛋白 降低血液粘滞度的作用 从而使高凝状态得以缓解 防止DIC进一步发生发展 肝素是通过抗凝血酶 III AT III 发挥作用的 肝素 AT III复合物的最初作用点是因子Xa 而不是凝血酶 DIC的治疗 肝素的应用 37 CompanyLogo canalsobeFactorXa 带有大量阴电荷 有带阳电荷的赖氨酸残基 发生变构 重新作用于其他AT 连续应用可使后者耗竭 肝素的抗凝机制 38 CompanyLogo 早期应用 DIC早期处于高凝状态 是肝素治疗DIC的最佳时机 超小剂量 小剂量肝素作用平稳 并能使出血的潜在危险降到最低 低分子肝素 与普通肝素相比 低分子肝素具有抗凝效果高效 稳定 安全等优点 皮下注射 肝素经皮下注射后吸收缓慢而均匀 并能维持较低的有效浓度和较长的抗血栓作用 出血发生率低 一般不需要监测 应用个体化 肝素不是对所有的DIC有效 对已经形成的血栓无效 也不能终止DIC的病理过程 故应针对不同病因 不同疾病的不同时期采取不同的治疗方案 联合AT III 单独应用肝素效果欠佳时 可联合应用AT III 肝素治疗DIC的原则 39 CompanyLogo 凝血程序是一个生物放大过程 若能在早期阻止它 只需少量抑制物便可达此目的 肝素在体内能循环往复地发挥抗凝作用 因为肝素可从AT III 肝素 因子Xa复合物中分离重新起作用 其本身不被消耗 肝素抗凝活性随血小板数量减少而增加 患儿即使处于有出血倾向的低凝期和晚期DIC时 采用超小剂量肝素治疗仍然安全有效 超小剂量肝素治疗新生儿DIC的理论依据 40 CompanyLogo 早期皮下注射超小剂量肝素优点 吸收缓慢 均匀 持久发挥抗血栓作用 操作较静脉简单 可在DIC各期给药 应用中不易引起出血 瘀斑 使用安全 不需反复检测凝血指标 不引起AT III减少 肝素治疗新生儿DIC的应用方法 41 CompanyLogo 具体方案低分子肝素钙 10 20 40U kg 次 皮下注射 每日2次 普通肝素钠 0 05 0 1mg kg 次 持续静脉泵入 每日2次 或5U kg 次 持续静脉泵入 每日2次 连用3 5天复查凝血指标 当患儿出血停止 凝血指标恢复正常 同时PLT恢复正常或接近正常且趋于稳定后停用肝素 超小剂量肝素治疗新生儿DIC 42 CompanyLogo 低分子肝素 出血并发症少 抗 a作用强 抗 a作用弱 较少发生血小板减少症 生物利用度高 半衰期长 12h 肝素通过AT 灭活因子 a a a时 必须同时与AT 及这些因子结合 低分子量肝素灭活 a时 只需与AT 结合即可 43 CompanyLogo 肝素的不良反应 1 不良反应 发生自发性出血 出血严重者立即停药 并用鱼精蛋白解救 2 解救机制鱼精蛋白含有较多精氨酸残基 具有强碱性 通过离子链与肝素形成稳定复合物 从而使肝素失去活性 3 用法用量1mg鱼精蛋白可中和100U 1mg 肝素 每次剂量不可超过50mg 用1 溶液缓慢静脉注射 44 CompanyLogo 国外将AT 活化蛋白C和水蛭素用于DIC替代治疗 取得一定疗效 新生儿临床应用经验少 抗凝血因子AT III 45 CompanyLogo AT 理论 低水平的AT 与患儿高病死率相关 而DIC早期血浆AT 浓度和活性降低直接影响肝素疗效 机制 AT III通过肝素连接中心与内皮葡萄胺聚糖结合而释放前列环素所致 合用 与肝素合用效果好 剂量 III期临床 新生儿剂量尚未确定 目标 使体内抗凝血酶增加70 80 抗凝血因子AT III 46 CompanyLogo APC浓缩剂理论 蛋白C是生理抗凝血物质 DIC被消耗 补充蛋白C浓缩剂可使窒息患儿血浆蛋白C恢复正常水平 并可使D D下降 血小板和纤维蛋白原上升 APC与肝素联用可提高疗效 机制 通过灭活Va和VIIIa减少凝血酶的生成 形成纤溶酶原激活物抑制剂 促纤溶作用 剂量 12 5U kg h 活化蛋白C APC 47 CompanyLogo 水蛭素理论 1 最强的凝血酶抑制剂 能高效 特异地与凝血酶结合 从而抑制凝血