血管外科常用药物概述

CommonagentsofVascularsurgery 2012 06 10 Content AnticoagulantdrugsAntiplateletagentsThrombolyticsDrugstoimprovethemicrocirculationDetumescencemedicationsAntihypertensivedrugsVasopressors PartI CoagulationandFibrinolysis 内凝途径外凝途径 凝血活酶生成期 纤维蛋白生成期 a a a aCa2 PF3 a aCa2 PF3 3 凝血系统 3 凝血系统 凝血系统 凝血酶生成期 12个经典因子I XIII 除 Ca 外 均为蛋白质 且大多数由肝脏产生II VII IX X合成均依赖于Vitk 称为Vitk依赖因子 凝血系统 血管损伤暴露血管内皮下胶原血小板激活 粘附 聚集 释放 血小板止血栓血凝块形成 血管收缩 凝血系统激活 纤维蛋白形成 2 血小板 血小板功能和作用 FXIIa FII 纤溶酶原激活剂t PAu PA 纤溶酶 纤溶酶原 纤溶酶原激活过程 外激活 内激活 纤维蛋白溶解系统 溶栓药SK和UK 纤维蛋白单体 交联纤维蛋白 纤维蛋白原 纤维蛋白溶解系统 第二部分 原理与方法 XII因子活化剂 Ca 磷脂 代替PF3 启动血浆内原性凝血途径观察血浆凝固时间 normal 32 43s 正常对照10s为延长 血浆 XII因子活化剂 Ca 磷脂 代替PF3 活化的部分凝血活酶时间 ActivatedPartialThromboplastinTime APTT APTT APTT延长见于 内源性途径的凝血因子缺陷 血友病A B 因子XI缺乏症共同途径凝血因子缺陷 如FV FX 凝血酶原 纤维蛋白原 严重肝病 DIC循环中抗凝物质增多普通肝素应用的首选监测指标 使APTT延长1 5 2 5倍 肝素通过AT抑制因子 内凝和共同途径 APTT缩短见于高凝状态 脑血栓 心梗 DIC高凝期 临床意义 血浆凝血酶原时间 ProthrombinTime PT 原理与方法 血浆 Ca TF 血浆凝固通过外源性凝血系统Normal 11 13s 应有正常对照 超过对照3s为延长 血浆 TF 兔脑粉 Ca PT PT延长 遗传性VII缺乏遗传性共同途径因子I II V X 缺乏Vitk缺乏症 严重肝病纤溶亢进 如DIC后期 循环中抗凝物质增加 如SLE口服抗凝剂首选监测指标 PT延长2 3倍 PTR PTp PTc 2 3 INR 国际标准化比值 PTRISI 正常 1 0 0 1 口服抗凝 2 3 PT缩短 高凝状态 临床意义 血浆纤维蛋白原 Fibrinogen 原理 凝血酶比浊法 双缩脲法 正常值 2 4克 L 临床意义 FIB 降低 DIC 纤溶亢进 严重肝病 低纤维蛋白原血症 增高 病理性高凝状态 血栓性疾病 急性炎症 手术创伤 急性时相反应蛋白 恶性肿瘤等 生理性 部分正常老人 妊娠晚期 血浆纤维蛋白 原 降解产物FibrinDegradationProducts FDP 原理 方法 抗原 抗体 反应 乳胶凝集法 临床意义 FDP 见于DIC 原发性纤溶等 FDP 血浆D 二聚体 D Dimer D D 原理 抗原 抗体反应 方法 乳胶凝集法意义 交联的纤维蛋白的特异性标志阳性DIC 继发性纤溶亢进 血栓形成原发性纤溶 阴性 D D 抗凝药物 适应症预防和治疗周围血管血栓闭塞性疾病急性肺动脉栓塞 急性心肌梗死 脑动脉血栓形成或栓塞及DIC视网膜血管血栓闭塞性疾病禁忌症出血性疾病或有出血倾向者 Vit K和Vit C缺乏者 肝肾功能严重不全或恶病质者高血压病或脑淤血者溃疡病出血或肺部疾病咯血者DIC已过渡到纤维蛋白溶解亢进阶段妊娠初3月或末3周 产后及哺乳期慎用除非有绝对适应症 大手术后应慎用 高度硫酸化的葡糖胺聚糖 MW3000 30000来源于动物组织 如肺 肝和小肠肥大细胞不能通过浆膜和胎盘 口服或直肠给药无效 皮下或肌肉注射易于吸收 静脉给药效果最快 但如雾化吸入可产生轻微抗凝血作用达14ds抗凝血作用10mins内达高峰 半衰期为1h 3 4hs后消失主要经肝脏分解后 通过肾脏排除用来抗凝和抗血栓 有效抑制因子 a和 因子活性 阻碍活性凝血活酶形成 灭活凝血酶 增强AT 活性 干扰纤维蛋白原水解 刺激内皮细胞释放血浆素原活化素促进纤溶活性 降低血液粘滞度 改善血流 临床有效预防和治疗栓塞 保持导管通畅 概述 用法 皮下或静脉给药 剂量要求个体化 给药方案活动性深静脉血栓 肺栓塞 负荷量5000 10000U 维持量500 600U kg 24h 使aPTT为对照值的1 5 2 5倍 持续4 10d 即血栓固定在血管壁 被内皮组织覆盖的时间 血液透析 首剂50 80U kg透析前10min静注 以后500 1000U h体外循环 300U kg维持外周静脉导管通畅 100u mL q6或q8h冲击疗程不宜过长 预防用 5 7天 治疗用 7 10天 长期抗凝宜过渡到口服抗凝药 血透用 透析结束前30min停药 用药期间应密切监测APTT和INR 调整aPTT使达55 80s INR2 0 3 0 特殊病人剂量问题 肾衰病人不需调整剂量血 腹透者不需调剂量 因肝素不被透出且t1 2不变老人不需调剂量 但监测出血指征 避免抑制PLT功能对肥胖者有争议 有认为胖人血浆肝素水平 t1 2 应调剂量孕期使用是安全的 因大分子不易过胎盘 但 3m 且 15000u d 孕38w后仍需用有增加产后出血的危险不经乳汁分泌 慎用于 因肝素来源于动物 所以应慎用于有过敏史者肾病 肝病 经期高血压 有内置导管的病人如给孕妇长期皮下注射肝素也应小心有些统计学数据表明60岁以上的老人出血并发症的风险要大糖尿病或肾功能不全者对肝素诱导的醛甾酮过少症和高血钾更敏感 故用药时务必监测血钾慢性酒精中毒者日剂量 22500u者应避免有创损伤硬膜外麻醉或脊髓穿刺者 肝素不良反应 血液系统 1 DIC 出血 主要位点在肠道 皮肤和生殖泌尿道 出血发生率为1 5 20 尽管常规发生率报告为5 10 单独监测凝血时间不能确保预防出血停药可减少出血 紧急情况可用新鲜全血或新鲜冻血浆对抗 提供凝血因子 静注1 硫酸鱼精蛋白中和 肝素不良反应 血液系统 2 免疫介导的肝素引起的血小板减少HIT为1 3 而非免疫介导的肝素相关的血小板减少HAT近10 ShalanskySJ VermaAK19 8 1011 1012因为这些并发症在开始治疗的最初几天并不常见 急性静脉栓塞或肺栓塞病人用肝素只是几天 然后就改为口服抗凝剂 这样就可预防90 以上因肝素引起的血小板减少或血栓形成 肝素 LMWH不良反应 CNS 1 FDA曾警告临床医生如果因肝素 包括低分子肝素或肝素样物质 产品引发的脊柱内出血 硬膜外麻醉或蛛网膜下腔麻醉 脊髓穿刺时 可有脊椎血肿和永久性麻痹 瘫痪 的潜在危险Anon Healthadvisoryforcertainanticoagulantdrugs lowmolecularweightheparinsandheparinoids cited12 18 97 肝素 LMWH不良反应 CNS 2 合并症的风险可在下述情况下增加脊椎管内置管以给止痛药合用其它影响凝血机制的药物如非甾体抗炎药 血小板抑制药或其它抗凝剂创伤或再次硬膜外或脊柱穿刺到1997年约有30份描述神经损伤的报告递交给FDA包括长期或永久性的麻痹 多数病人为进行矫正术的老年妇女 肝素不良反应 内分泌和代谢 高血钾醛固酮过少症脂代谢异常垂体出血卟啉症甲状腺激素水平升高LajiK RhidhaB JohnRetal Abnormalserumfreethyroidhormonelevelsduetoheparinadministration QJMed2001 94 471 473 肝素 克赛 法安明不良反应 高血钾 sc给药后7 8 会出现 停药和给聚苯乙烯磺酸钠并输液后血钾恢复正常 但再给药后又升高OrlandoMP DillonME O DellMW Heparin inducedhyperkalemiaconfirmedbydrugrechallenge AmJPhysMedRehabil2000 79 93 96建议用普通肝素或低分子肝素都要监测血钾特别是慢性肾衰 DM或合用其它已知可造成高血钾的药时 钾会高于正常水平 肝素不良反应 其它 1 泌尿生殖系统 阴茎异常勃起 尿变橙色或红色肝毒性59 的用牛肝素的病人和27 用猪肝素的病人会有酶水平 ALT AST 升高 与男性和基线酶水平较高相关 80 停药后酶水平恢复正常36 的病人乳酸脱氢酶不正常 但未见肝功受损建议长期接受肝素治疗者应注意监测肝毒性症状 肝素不良反应 其它 2 眼睛 可能发生过敏性结膜炎骨骼肌 骨质疏松 治疗剂量的肝素可导致严重的骨质疏松 可能与肝素影响VitD和钙代谢或酶抑制有关 不可能预测骨质疏松 但低剂量相对安全些 鉴于 bettersafethansorry 的态度建议在用肝素期间应每天补充1 2g钙和1500U的vitD 肝素过量 CCIS 过量用鱼精蛋白中和 注意剂量个体化 1mg鱼精蛋白中和80 90u的肝素 lung 或100 115肝素 mucosal 如是肝素注射后15min鱼精蛋白必须减量 避免静脉快速注射 因可能低血压 心动过缓 呼吸困难和温热感或皮肤潮红撤药综合征为高凝状态ChP 通常1mg鱼精蛋白能中和100U肝素 如注射肝素已过30min 鱼 量减半 过量的鱼精蛋白也有抗凝作用因其抑制凝血酶 纤维蛋白原反应 妊娠用药 FDA认为妊娠药C类 澳大利亚也为C类Brill Edwards建议对有栓塞史和验血不正常的孕妇可在产前选用肝素但要定期随访检查Brill EdwardsP GinsbergJS GentMetal Safetyofwithholdingheparininpregnantwomenwithahistoryofvenousthromboembolism RecurrenceofClotinThisPregnancyStudyGroup NEnglJMed2000 343 1439 1444 药物 药物相互作用 1 前列地尔 出血危险 阿替普酶 瑞替普酶 链激酶 尿激酶 不主张并用因出血危险 过度出血 相加作用抑肽酶 会延长凝血时间但作用机理不同阿司匹林 出血危险 抑制血小板功能华法林 相加作用氯吡格雷 相加 出血危险 虽健康受试者未见相互作用报道但应监测出血情况 特别是GI出血 药物 药物相互作用 2 头孢孟多 头孢哌酮 头孢哌酮 舒巴坦 拉氧头孢 出血危险 抑制PLT功能 减少凝血因子合成合用地西泮 氯氮卓 奥沙西泮 罗拉西泮 会导致游离型西泮升高150 250 右旋糖酐70 减低红细胞黏度 出血危险 红细胞生成素 肾衰病人要明显增加肝素量 从治疗前1071 335u h到1558 486u h贫血完全纠正 硝酸甘油 降低抗凝效果 临床可能需增加肝素量或调大肝素滴注速度 肝素钙和肝素钠临床差别 肝素钠和肝素钙在预防静脉血栓方面是等效的 有分歧的争议只是在其生物利用度 淤斑形成和注射部位疼痛几方面肝素钙比肝素钠略疼 尚需大量的研究来描述注射部位的副作用ChP临床用药须知2002 肝素钙皮下注射疼痛刺激程度较肝素钠为轻 预防深静脉血栓时合用抗凝药和抗血小板药 一般来说 已形成静脉血栓者抗凝治疗至少要3m 口服华或有些时候用肝素 而多次复发的和 或一直处于DVT高危状态的则需终身用药NIH咨询会建议采用小剂量肝素 调整剂量的肝素 右旋糖酐和华法林来预防VT和PE结论 明显证据证明对复发的DVT合用抗血小板药和抗凝药是合理的 但并没有足够的数据证明这一给药方案在预防DVT和PE方面亦是充分有效的 ACCP有关静脉栓塞预防和治疗的建议 预防静脉血栓 不建议用阿司匹林 因有更有效的药物理想的预防周期到底多长尚不确定 但建议至少5 10天出院病人用低分子肝素更安全些 ACCP有关静脉栓塞预防和治疗的建议 血栓的治疗 患DVT和PE者可用LMWH 或iv或sc给调剂量的普通肝素LMWH比普通肝素优在易使用采用LMWH或普通肝素的治疗应至少连续5d 大面积PE或严重的髂股栓塞要10d 然后与po抗凝药重叠4 5d口服抗凝药至少应用3m 调整INR在2 3 不耐受口服者可用LMWH或普通肝素第一次发生髂股栓塞的治疗至少要6m 复发的或高危因素者 如癌症等 要用12m或更长 如是复发C或S蛋白缺乏则可能需长期用药 系统性腓静脉栓塞治疗6 12w 华法林 概述 人工合成香豆素类衍生物 口服抗凝药物 机制为与依赖VitK因子拮抗 从而抑制凝血酶形成 本品体外无效 体内需待已合成的凝血因子耗竭后才能发挥作用 故用药早期与肝素并用 经肾脏代谢 口服后吸收迅速 90min血浆水平达高峰 半衰期35 45h 作用时间可长达4 5天 抗血栓形成则需6d起效 停药后抗凝作用仍持续4 5d 因与VitK依赖性凝血因子II VII IX和X的再合成相关 治疗用途 房颤治疗和预防深静脉血栓预防心脏瓣膜置换术后栓塞心梗预防肺栓塞 还用于心脏搭桥 先天性抗凝血酶III 蛋白C或S缺乏 预防高危 不动病人如老年矫形外科术后栓塞 治疗和预防深静脉血栓 包括与DVT相关的肺栓塞 或因手术 肿瘤发展成DVT PE预防已形成的栓塞的播散对没栓塞危险因子的病人 治疗期可少于3m对初次DVT建议用华法林3 6m 复发的可更长些治疗时 先iv肝素 稳定后 始重叠po华法林 两药重叠数天使华法林真正起效 一旦PT值稳定在对照值的1 3 1 5倍 INR2 3 则停肝素治疗时间须参照病人情况变化如发生栓塞的数量 情况 用药的效益风险比定 抗凝治疗指南 明确诊断后 肝素 小壶给肝素80u kg 并维持iv输注18u kg6h时查APTT 应使APTT保持在治疗所需范围内每日查血小板数于d1开始重叠华法林5mg 并按INR调整剂量至少在合并用药4 5d后或连续2dINR 2 0时停肝素用华法林抗凝至少3m INR保持在2 0 3 0 抗凝治疗指南 明确诊断后 低分子肝素 每12h皮下给LMWH1mg kg 或每24h皮下给LMWH1 5mg kg于d1开始重叠华法林5mg 并按INR调整剂量在3 5日间考虑查血小板数至少在合并用药4 5d后或连续2dINR 2 0时停LMWH用华法林抗凝至少3m INR保持在2 0 3 0 禁忌证 泌尿生殖系统和胃肠道损伤 肝病 脑血管意外 手术 创伤 恶性高血压 视网膜病食道静脉曲张先兆流产 子痫 子痫前期 孕早期近期脑 眼或脊髓手术 创伤动脉瘤脊柱穿刺 近期腰麻 感染性心内膜炎或急性心包炎 心包渗出先天性凝血因子缺乏 血友病 或获得性凝血因子缺乏 肝病 阻塞性黄疸 血小板减少 恶液质缺乏化验条件或无人监管的老人 精神病 酗酒者或不合作的病人 副作用 主要是出血 最常见鼻忸 牙龈出血 咯血 皮肤瘀斑 青肿碰伤 血尿 经血过多 便血 伤口及溃疡处出血不易停等 严重头痛据报告 出血的可能性为2 48 合用可增强抗凝作用的药物 1 因与血浆蛋白竞争结合 使游离华法林增加的药物如阿司匹林 水合氯醛 磺胺类药 非甾体抗炎药对乙酰氨基酚 吲哚美辛等 合用可能增强抗凝作用的药物 2 抑制肝微粒体酶 或竞争P450酶减少华法林代谢的药物抗生素 甲硝唑 阿奇霉素 克拉霉素 红霉素 氯霉素 多西环素 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 咪康唑 抑酸药物 奥美拉唑 西咪替丁 雷尼替丁 抗心律失常药如胺碘酮 奎尼丁 普罗帕酮 抗病毒药地拉韦啶 沙奎那韦 左旋咪唑 抗肿瘤药如环磷酰胺 异环磷酰胺 甲氨蝶啉 5 FU 阿霉素等 合用可增强抗凝作用的药物 3 抑制血小板功能 减少凝血因子合成 促进抗凝剂与受体亲和的药物 如大剂量阿司匹林 水杨酸类 头孢替坦 头孢孟多 头孢哌酮 头孢哌酮 舒巴坦 头孢唑啉或拉氧头孢等头孢类抗生素 达那唑 睾酮 甲睾酮 司坦唑醇 替勃龙 氟他胺 甲状腺素 奎宁等 合用可增强抗凝作用的药物 4 存在相加作用的药物如肝素 低分子肝素 噻氯匹定 比伐卢定 链激酶 尿激酶 阿昔单抗 阿替普酶 阿加曲班 合用可降低抗凝作用的药物 降低口服药物吸收的药物合用 如硫糖铝产生拮抗作用的如维生素K增加凝血因子合成而降效的 免疫抑制剂如硫唑嘌呤 巯嘌呤为酶诱导剂而加速华法林代谢的利福平 抗肿瘤药 氨鲁米特 米托坦 波生坦 卡马西平等机理不详的 口服避孕药和雌激素 灰黄霉素 抗病毒药利托那韦 螺内酯 环孢素 苯巴比妥 司可巴比妥 氯丙嗪 柳氮磺吡啶 药物 食物相互作用 含VitK量高的食物或可能促进小肠吸收VK的食物 会拮抗华法林的抗凝作用建议不要有大量的饮食变化 特别是含VitK高的食物应避免或注意监测INR机理是改变吸收 直接拮抗华法林 华法林治疗总原则 在无凝血酶原测定的条件下 切不可滥用不同患者对本品反应不一 用量须个体化依据PT INR而调整用量预防高危术后静