南开大学 第五章 激素化学.doc

第五章 激素化学1临床上常用阿司匹林（乙酸水杨酸）消炎止痛，请解释原因。 2近年来发现阿司匹林有抗凝血作用，所以临床上用来作为防治心血管疾病的药物，请解释为什么？ 3喝咖啡对血糖水平会有什么影响？ 4请解释缺碘为什么会引起粗脖子病（甲状腺肿大）？ 5简述糖皮质激素和盐皮质激素的作用机理。 6简述蛋白质磷酸化和脱磷酸化调节的分子基础。 7以GS蛋白为例，阐明G蛋白信号传导机制。 8举例说明与G蛋白结合的受体的特征。 9举例说明IP3、DAG两种信号分子的相互协同作用。 10钙调素（Calmodulin，CaM）是细胞内钙受体蛋白，也是重要的调节蛋白，它参与很多细胞代谢的调节，清简要说明钙调素的调节机制。 11作为第二信使分子应具备哪些特点？ 12有人认为蛋白激酶C是肿瘤促进剂的靶酶，你知道这一观点的依据是什么？ 13硝酸甘油在临床上常用于缓解心绞痛，请解释这一作用机理。 14Ca2+作为信号分子具有哪些调节特征？ 15请分析G蛋白参与信号传递在细胞代谢调节中的意义。 16如果你在实验中发现一种物质并想确定其为第二信使分子，应首先考虑哪些因素？ 17以糖原代谢为例说明磷酸化和脱磷酸化作用在代谢调节中的重要意义。 18霍乱毒素的致病机理是什么？ 19百日咳毒素的致病机理是什么？ 20cGMP的作用方式与cAMP有何不同和相同之处？ 参考答案1人体所有组织细胞都有合成前列腺素的能力，而前列腺素有致炎、致痛、致热的作用。阿司匹林可使前列腺素合成酶系的环加氧酶乙酸化而失活，从而阻断前列腺素的合成，起到消炎止痛和解热的作用。 2以花生四烯酸为前体，在体内可生成PGs（前列腺素）、TXs（血栓素）等。血栓素具有使血小板凝集、冠状动脉收缩的作用。阿司匹林抑制环加氧酶活性不仅抑制前列腺素的合成，而且也抑制了血栓素的合成，因此，可用来防治心血管疾病。 3咖啡可抑制磷酸二酯酶活性，从而使cAMP不被磷酸二酯酶降解而保持较高水平，cAMP通过激活蛋白激酶A，进一步激活磷酸化酶，抑制糖原合成酶，最终使糖原合成降低，糖原分解增加，因此喝咖啡可使血糖水平升高。 4由于缺碘，甲状腺素不能正常合成，因而无力反馈抑制垂体对促甲状腺素的分泌，这样血浆中促甲状腺素的水平增加，促进了甲状腺代偿性增大而引起粗脖子病。 5糖皮质激素和盐皮质激素均属类固醇激素，它们是通过进入细胞与其胞内受体结合而直接进入核内调节基因的转录，使蛋白质的合成增加。 6蛋白质的一个或几个氨基酸残基的磷酸化和脱磷酸化对其分子量的影响并不显著，然而磷酸基团所带的负电荷却可以使蛋白质和酶的表面电荷分布发生变化，从而导致分子构象的变化，影响了酶的活性。 7 当肾上腺素或胰高血糖素与其受体结合后，受体构象发生变化，在膜中移位并与Gs蛋白的a一亚基结合，然后a一亚基发生GTPGDP交换，同时与-、-亚基分离。活化的a一亚基（Gs a）在膜内移动与腺苷酸环化酶结合使其激活，激活的腺苷酸环化酶催化 ATP形成第二信号分子 cAMP产生生理反应，而 a一亚基又发挥其GTPase活性，将结合着的GTP水解为 GDP并与-、- 亚基重新结合成无活性状态。 8如 一肾上腺素能受体和光受体视紫红质，都是与 G蛋白（Gs，Gt）结合的受体。它们的共同特征是具有七跨膜螺旋的结构，受体的N一端位于胞外，具有寡聚糖基。受体的C端位于胞内，C端具有可磷酸位点（Ser，Thr），这些磷酸化位点与受体的脱敏有关。 9例如（1）DAG激活蛋白激酶C的机理是增加激酶与Ca2+的亲和力，而IP3开启肌浆网膜的钙通道使胞内钙浓度增加，为DAG激活蛋白激酶C提供足够的钙。（2）IP3增加胞内钙浓度，钙可激活磷酸化酶激酶，促进糖原降解，而 DAG激活蛋白激酶 C，使糖原合成酶磷酸化而失活，停止糖原的合成。所以两个信号分子的作用是相互协同的。 10钙调素的作用机制有2种。（1）直接与靶酶作用：钙调素先与Ca2+结合成Ca2+CaM复合物，同时CaM被Ca2+激活，活化的Ca2+CaM复合物直接与靶酶结合并激活靶酶，被激活的靶酶发挥其生理效应。如图 CaMCa2+ Ca2+CaM* Ca2+CaM*E Ca2+CaME* （无活性靶酶）（有活性的靶酶） （2）通过激活依赖于Ca2+CaM的蛋白激酶起作用：生物体中存在有依赖于Ca2+CaM的蛋白激酶，可以被活化的Ca2+一CaM复合物激活，激活的Ca2+CaM依赖性激酶通过磷酸化的方式调节靶酶。如图 Ca2+CaM一dPK Ca2+CaM* Ca2+CaM一dPK*（活性） （无活性）D 靶酶靶酶一p 11 （1）第二信使分子首先是由于激素或递质与膜受体结合将信号传到细胞内而产生的； （2） 第二信使应不参与合成和分解代谢途径，不是大分子合成的前体，只起信号传递的作用； （3）第二信使分子应稳定，有特定的来路和去路，如cAMP只能由腺苷酸环化酶催化而产生，磷酸二酯酶水解而灭活，而 IP3，DAG则形成 PI循环； （4）具有信号放大作用，如当肾上腺素与膜受体结合后，信号传至胞内，产生很多cAMP，cAMP又去激活它的靶酶蛋白激酶 A，使信号像瀑布一样级联放大。 12这一观点的主要依据是佛波醇酯（phorbol ester）对蛋白激酶 C的激活。蛋白激酶 C广泛存在于机体各组织器官中，是一种依赖于 Ca2+和 Ps（磷脂酸丝氨酸）的蛋白激酶，它的主要功能是控制细胞的增殖和分化。而佛波醇酯是已经证明的肿瘤起动子或称肿瘤促进剂，它的结构类似于DAG，可以极大地激活蛋白激酶C，所以人们认为蛋白激酶C是肿瘤促进剂的靶酶。 13硝酸甘油在体内可以缓慢释放出一氧化氮（NO），NO作为气体信使分子与可溶型鸟苷酸环化酶的血红素辅基结合而使该酶激活并产生cGMP。在心脏，cGMP通过激活钙泵而降低胞内钙浓度，使心肌收缩力减弱，这样就可以缓解由于冠状动脉阻塞而造成心肌缺氧收缩所产生的疼痛。 14 （1）胞内Ca2+浓度极低（10-7molL），而胞外是高钙浓度（10-3molL），胞内外Ca2+浓度差是Ca2+调节的基础。 （2）胞内钙浓度是可变的。当信号出现时，胞内钙浓度可突然升高，这是由于质膜和肌浆网膜的钙通道迅速而短暂的开启而引起的，同时将不同的信号翻译成不同钙浓度。 （3）细胞中存在有很多可与钙结合的蛋白，钙与不同蛋白结合能触发不同生理效应，将不同钙浓度翻译成不同反应性。 （4）信号消除后，通过质膜和肌浆网膜上的钙泵将钙逆浓度泵出细胞或泵入肌浆网，使胞内钙浓度迅速降低。 15G蛋白在激素、神经递质等作用过程中，起信号传递、调节和放大的作用。由于G蛋白家族结构的相似性（指一、一亚基）和多样性（指a一亚基），所以它的参与使激素和许多神经递质对机体的调节更复杂，更具多层次，更能适应广泛的细胞功能变化。由于G蛋白种类很多，它的介入使激素、受体更能适应不同细胞反应和同一细胞反应的多样性，使机体对外界环境变化的应答更灵敏、更准确、更精细。一些毒素如霍乱毒素和百日咳毒素等都是通过使G蛋白的a一亚基ADP核糖基化而失去正常调节功能，导致一系列病理反应。 16应首先考虑它是否有迅速应答信号的能力，当信号出现时能立即产生，当信号消失也能随之消失；第二要考虑它的稳定性，它的灭活有特定的方式；第三要考虑它不应参与代谢途径，也不应是大分子合成的前体，只起综合指挥者的作用；第四要考虑作为第二信使分子应有信号放大的作用。 17糖原代谢的调节是磷酸化和脱磷酸化调节的典型代表，它的重要意义充分体现在糖原合成和糖原分解的相互协同调节上。当调节糖原合成的糖原合酶被磷酸化后从活性状态转变为非活性状态，同时调节糖原分解的糖原磷酸化酶也被相应的激酶磷酸化而从非活性状态转变为活性状态。这样当刺激信号出现时糖原分解开始，同时糖原合成停止，既避免了能量与物质的浪费，也避免了相反途径之间的干扰，显示出极好的协同调节作用。 18霍乱毒素是由 1个 A亚基和 5个 B亚基组成分子量为 87kD的蛋白。B亚基识别和结合受体，A亚基为催化亚基，当 A亚基进入细胞后，发挥其 ADP一核糖基转移酶的活性，将NAD辅酶上的ADP一核糖基转移到Gs蛋白的a一亚基的精氨酸侧链上。经共价修饰的Gs一蛋白 a一亚基失去 GTPase活性，使 G蛋白锁在活性状态，在无激素信号时，腺苷酸环化酶仍处于持续激活状态，cAMP不正常升高，导致 Na+的大量丢失，水进入肠内，使水盐代谢紊乱，出现腹泻脱水等症状。 19百日咳毒素能催化Gi蛋白的a一亚基上的半胱氨酸ADP一核糖基化，结果Gi蛋白失去GTPGDP交换能力，Gi蛋白不能被激活，锁在无活性状态而不能抑制腺苷酸环化酶，使 CAMP不正常升高，引起百日咳症状。