系统性血管炎2013年

系统性血管炎 赵岩2013北京协和医院风湿免疫科 从韦格纳肉芽肿更名说起 FriedrichWegener 1930 尸检发现 具有肉芽肿性坏死性炎症及坏死性肾小球肾炎 韦格纳肉芽肿 肉芽肿 necrosis 激活的多形核细胞集聚 包括巨噬细胞 可融合形成巨细胞 肉芽肿形成提示病变的慢性化 NewEnglJMed 2005 352 392ArthritisRheum 2008 58 834 同时具有炎症和肉芽肿 不同于MPA Lung CrescenticGN 早期阶段以中性粒细胞浸润 坏死为突出表现的微脓肿形成之后多核巨细胞浸润形成非典型肉芽肿性炎症上述两种改变不是绝对的 主要病理特征 FriedrichWegener 1907 1990 德国纳粹党的早期成员 2007年 美国胸科医师学会委员会投票一致同意收回授予韦格纳的临床大师奖 并建议更名2009年 CHEST 发表专文提出用 坏死性肉芽肿性血管炎 NGV 的新命名取代WG 但未获广泛认同 2011年 ACREULARASN AmericanSocietyofNephrology 上述三个学术机构的风湿病 肾病和病理专家建议 将荣誉性命名的疾病逐渐改成基于疾病特点或疾病病因的命名 A R 2011 63 863 864 肉芽肿性多血管炎 GranulomatosisWithPolyangiitis GPA Wegener sGranulomatosis 明确和MPA具有相似的病理特点 多血管炎 强调和MPA不同 肉芽肿 ARTHRITIS RHEUMATISMVol 63 No 4 April2011 pp863 864 Nat Rev Rheumatol 8 74 76 2012 巨细胞 坏死组织 microscopicpolyarteritis MPA 改为microscopicpolyangiitis ClinicalandExperimentalImmunology 2011 164 7 10 系统性血管炎 SV 的重新命名SV的治疗策略变化 诱导缓解 巩固维持生物制剂的使用 LargeVesselVasculitis LVV TakayasuArteritis TAK andGiantCellArteritis GCA MediumVesselVasculitis MVV PolyarteritisNodosa PAN andKawasakiDisease KD SmallVesselVasculitis SVV ANCA AssociatedVasculitis AAV including MicroscopicPolyangiitis MPA GranulomatosiswithPolyangiitis Wegener s GPA andEosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis ChurgStrauss EGPA ImmuneComplexSVVincluding Anti GBMDisease CryoglobulinemicVasculitis IgAVasculitis Henoch Sch nlein IgAV andHypocomplementemicUrticarialVasculitis Anti C1qVasculitis HUV VariableVesselVasculitis VVV Beh et sDisease BD andCogan sSyndrome CS SingleOrganVasculitis SOV CutaneousLeukocytoclasticAngiitis CutaneousArteritis PrimaryCNSVasculitisandIsolatedAortitis VasculitisAssociatedwithSystemicDisease LupusVasculitis RheumatoidVasculitisandSarcoidVasculitis VasculitisAssociatedwithProbableEtiology HepatitisCVirus AssociatedCryoglobulinemicVasculitis HepatitisBVirus AssociatedVasculitis Syphilis AssociatedAortitis SerumSickness AssociatedImmuneComplexVasculitis Drug AssociatedImmuneComplexVasculitis Drug AssociatedANCA AssociatedVasculitisandCancer AssociatedVasculitis ChapelHill2012年新分类 大血管炎 LVV 大动脉炎 TAK 和巨细胞动脉炎 GCA 中等血管炎 MVV 结节性多动脉炎 PAN 和川崎病 KD 小血管炎 SVV ANCA相关性小血管炎 AAV 显微镜下多血管炎 MPA 肉芽肿性多血管炎 GPA 嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎 ChurgStrauss EGPA 免疫复合物性小血管炎 抗GBM性疾病 冷球蛋白血症性血管炎 IgA血管炎 Henoch Sch nlein IgAV 低补体性荨麻疹性血管炎 抗C1q血管炎 HUV 变化血管的血管炎 variablevesselvasculitis VVV 白塞氏病 BD 和Cogan综合征 CS 单器官的血管炎 SOV 皮肤白细胞破碎性血管炎 皮肤动脉炎 原发性中枢神经系统血管炎 孤立性主动脉炎与系统性疾病相关的血管炎 狼疮性血管炎 类风湿性血管炎 结节病性血管炎与可能的病因相关的血管炎 丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎 乙肝病毒相关性血管炎 梅毒相关性主动脉炎 血清病相关性免疫复合物性血管炎 药物相关性免疫复合物性血管炎 肿瘤相关性血管炎 较为全面的分类逐渐去除荣誉性命名缺陷之一 将来要重视影像学检查的新技术 尤其对中大血管炎的诊断和分类以及活动性判断的评估 ChapelHill2012年新分类 血管造影 女31岁 低热伴咳嗽4月 辅查 ANA 抗dsDNA 抗ENA ANCA RF ESR 100 CRP60 各项感染 肿瘤筛查 CT血管重建 女57岁 发热伴关节肿痛2月辅查 ANA 抗dsDNA 抗ENA ANCA RF ESR 140 CRP100 各项感染 肿瘤筛查 PET CT 应用FDGPET CT评估LVV的疾病活动性 LVV TA GCA 特发性主动脉炎FDG摄取与多种活动性评估指标强相关 ITAS IndianTakayasuactivityscore andKerr NationalInstituteofHealthIndexESR CRP IL 6结论 PET CT对LVV的诊断和活动性检测是一有价值的工具 血管对FDG的摄取采用四级半定量方法 grade0 nouptake grade1 lessthanliveruptake grade2 similartoliveruptake grade3 higherthanliveruptake ACRAbstract 2362 第2 3 4指固有动脉闭塞 栓塞 对比增强核磁共振血管造影 MRA 简便安全无肾毒 无创 无辐射 适于中大血管受累 血管节段性狭窄伴小动脉瘤 短箭头 第2 3 4手指血管闭塞 长箭头 常规血管造影 对比增强MRA AnnRheumDis May6 2010doi 10 1136 ard 2009 119032 结节性多动脉炎 中等血管 ENT limitiedGPA renal limitiedMPAGPA MPA的治疗反应和预后与ANCA密切相关 PR3 ANCAvasculitis MPO ANCAvasculitis 2012年新分类有待解决的问题 系统性血管炎 SV 的重新命名SV的治疗策略变化 诱导缓解 巩固维持生物制剂的使用 GPA WG CTX的使用是治疗史上的里程碑 干预平均存活无 1960 5个月50 Glucocorticoids1年50 Glucocorticoids8年80 CTX 1970 皮质激素CTX血浆置换 奠定了SV的传统治疗 系统性血管炎的治疗 主要受累血管Chapel Hill定义治疗方案大血管巨细胞动脉炎大动脉炎中型血管多动脉炎中小血管韦格纳肉芽肿Churg Strauss综合症显微镜下多血管炎小血管过敏性紫癜 RPGN新月体 50 特发性混合性冷球蛋白血症血浆交换 GC CTX GC CTX GC CTXWG 抗CD20单抗 CTX的毒性 出血性膀胱炎和膀胱癌 Finding N 158 Frequency CYSTITIS50BLADDERCA5 随访8年 16 at15yr Hoffmanetal AnnInternMed 92 Talar Williamsetal AnnInternMed 96 CTX治疗后发生持续停经的比例 short CY CYC 0 5to1 0g m2 月 7次long CY CYC 0 5to1 0g m2 1 3个月 15 24次short CY组 停止CY后 3名患者在1年内恢复月经 AnnInternMed1993 119 366 9 26岁之前接受CTX治疗女性 发生卵巢早衰可能性低于年长者 CTX治疗AAV非常有效 但由于其副作用 长期使用应该避免 替代CTX长期使用的药物或方法 EUVAS 欧洲血管炎研究小组 如何使用CTX副作用更少 有无替代CTX的药物 有无更好的治疗策略 CTX 连续口服还是冲击治疗好 Harper L etal ClinExpImmunol2011 164 s 56 deGrootKetal AnnInternMed 2009 150 670 80 AAV 149例 随访平均4 3年两组18个月时缓解率无差别但是 CYCLOPS研究 两组缓解率无差异 起效速度相差无几 AnnInternMed 2009 150 670 680 CYCLOPS研究 口服复发率更低死亡率 ESRD和副作用无差别PR3ANCA 者更易复发 Harper L etal ClinExpImmunol2011 164 s 56 CTX 限制疗程可以吗 3 4个月内 Jayneetal forEUVAS NEJM 349 36 2003 AZAPagnouxCetal forFVSG NEJM 2008 359 2790 AZAvs MTX Hiemstraetal forEUVAS JAMA 2010 304 2381 MMFvs AZA 下楼梯治疗 Step downtherapy 从CTX到AZA MTX或MMF诱导 CTX 维持 AZA MTX或MMF Cyclophosphamide Azathioprine Monthsafterstudyentry Proportionofsurvivingpatientswithoutrelapse 3 6 9 12 15 18 0 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Jayneetal fortheEuropeanVasculitisStudyGroup NEJM 349 36 2003 Aza1 5mg kg d prednisolone7 5mg d CYC2mg kg d pred1mg kg d 84 5 86 3 155例WG 61 MPA 39 PagnouxCetal forFrenchVasculitisStudyGp NEJM 2008 359 2790 2803 Hiemstraetal forEUVAS JAMA 2010 304 2381 MMFvs AZA AAV必须用CTX诱导缓解吗 deGrootetal fortheEuropeanVasculitisStudyGroup EUVAS A R 52 2461 2005 缓解比例 6个月 deGrootetal fortheEuropeanVasculitisStudyGroup EUVAS A R 52 2461 2005 轻中度的AAV可以完全不用CTX 缓解后停药 复发率高 两组停药后复发率均高 CTX组复发率相对较低 AAV 如何维持 长期 Continuedlong termtherapy persistentremissions 18mos Jayneetal fortheEuropeanVasculitisStudyGroup NEJM 349 36 2003 Azathioprinevs MTXformaintenanceofremissionPagnouxCetal forFrenchVasculitisStudyGp NEJM 2008 359 2790 2803 73 relapsesoccurredafterMTXorAzawasdiscontinued MMFvs AZA HiemstraforEUVAS JAMA 2010 304 2381 MostrelapsesfolloweddosereductionsofMMFandAZA AAV维持期治疗的药物 http www medscape org viewarticle 772174 诱导缓解巩固维持 长期 标准治疗 SOC 系统性血管炎的现代治疗策略 尽可能减少CTX的使用 但 黄种人的耐受好 CTX应更宽松和更长期的使用 AAV的治疗 EUVAS RevNephrol 2009 5 5 278 286 激素 服强的松 强的松龙1mg kg d 3个月内渐减到15mg d以下 EUVAS 欧洲血管炎研究小组 EUVAS关于ANCA相关血管炎分类 LEF治疗难治性TA 15例激素 100 MTX 100 AZA 30 CyA 30 MMF 25 和TNFa 7 拮抗者LEF20mg d 15例中12例显效 CurrOpinRheumatol 2013 25 1 3 9 ANCA相关性小血管炎 LEF20 30mg d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤 适用于前二者疗效不佳或不能耐受的维持期ANCA相关性血管炎患者 系统性血管炎 SV 的重新命名SV的治疗策略变化 诱导缓解 巩固维持生物制剂的使用 传统的生物疗法 IvIg血浆置换和免疫吸附抗胸腺免疫球蛋白 ATG 重症AAV PEXIVAS研究 血浆置换 3次 周 持续3周提高生成率 改善肾功能 依那西普治疗WG 无效 EtanerceptplusstandardtherapyforWegener sgranulomatosis Wegener sGranulomatosisEtanerceptTrial WGET ResearchGroup NEnglJMed 2005 352 351 361 英夫利昔治疗难治性AAV 部分有效 2 尝试性推荐 Ramos CasalsM etal Medicine Baltimore 2008 87 6 345 64 感染发生率高 治疗时间和随访时间短 NewHorizonsforTreatmentofANCA associatedVasculitidesTimetoOustCyclophosphamideandOptforRituximab Rheumatology 2012 51 4 583 584 CD20单抗治疗AAV 最有希望 RITUXVAS研究 RAVE研究 2011年4月 FDA批准Rituximab用于GPA WG 和MPA的治疗 维持缓解的可能性 自完全缓解至复发的天数 不同治疗组完全缓解的时间CR的定义 BVAS WG 0 泼尼松 0 P 0 7 CYC AZA N 70 RT