第三章药物化学结构与稳定性

第三章药物的化学结构与稳定性 第一节药物的水解与药物稳定性第二节药物的氧化还原与药物稳定性第三节药物的其他变质反应第四节药物的配伍变化 授课内容 学习目标 掌握药物水解 氧化变质反应的结构因素及期防止措施 理解药物变质反应的类型及防止或延缓变质反应发生的方法 药物的变质反应 变质反应概念 药物在生产 制剂 贮存 调配和使用过程中 由于自身结构或外界因素的影响而发生各种质量变化 变质反应类型 水解反应 氧化反应 CO2影响 其它反应 异构反应 聚合反应 脱羧反应 一 水解反应 一 易水解的基团及药物水解的有机药物结构类型 盐类 酯 酰胺 酰脲 酰肼 苷 缩氨 含卤素有机化合物 以盐类 酯类 酰胺类和苷类较为常见 一 药物的水解过程 1 盐类药物的水解 易水解盐类药物 强酸弱碱盐 多为生物碱的硫酸盐或盐酸盐 如硫酸阿托品 硫酸连霉素 盐酸普鲁卡因等 在碱性条件下水解析出游离生物碱 强碱弱酸盐 有机酸的钠盐或钾盐 如磺胺嘧啶钠 苯唑西林钠 苯巴比妥钠 青霉素钾等 在酸性条件下水解析出有机酸 1 无机酸酯 硝酸甘油 氢化可的松磷酸钠 2 脂肪酸脂 阿托品 阿司匹林 3 芳香酸酯 普鲁卡因 贝诺酯 4 内酯 毛果芸香碱 红霉素 2 酯类药物的水解 3 酰胺类药物的水解 1 酰胺 尼可刹米 2 内酰胺 内酰胺类抗生素 3 酰脲 巴比妥类 苯妥英钠 4 酰肼 异烟肼 5 磷酰胺 环磷酰胺 青霉素和头孢菌素类 这类药物的分子中存在着不稳定的 内酰胺环 在H 或OH 影响下 很容易水解开环 而失效 巴比妥类 也属于酰胺类药物 在碱性溶液中容易水解 有些酰胺类药物 如利多卡因 临近酰胺基有较大的基团 由于空间效应 故不易水解 其它类型药物的水解苷类药物如洋地黄毒苷 硫酸链霉素 卡那霉索及碘苷等均易水解 水解产物为苷无和糖含酰肼构的异烟肼 含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲 含活泼卤素结构的环磷酰胺 含肟类结构的磺解磷定 含腙类结构的利福霉素 含多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等 均可在一定条件下发生水解反应 酯 酸酐 酰胺 普鲁卡因 酰脲 巴比妥类 酰肼 异烟肼 硝酸异山梨酯 阿司匹林 二 影响药物水解的因素及防止水解反应的方法 1 药物的化学结构对水解的影响2 影响水解的外界因素及防水解措施 结构因素 易水解的药物多羧酸衍生物 水解反应为亲核反应 1 水解反应机理 酯的水解 水解的可逆反应 影响药物水解的结构因素 1 离去酸的酸性越强 药物越易水解 在RCOA水解时 C A键断裂 A 为离去基团 A 与H 形成H A H A 称为离去酸 离去酸酸性越强的药物越易水解 反之 离去酸酸性越弱的药物越不易水解 羧酸衍生物的水解速度 由强到弱 离去酸的酸性强弱 由强到弱 2 药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低 则水解速度增快 如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加 则水解速度降低 影响药物水解的结构因素 酚酯 酚与脂肪酸形成的酯 较其它酯易水解 酯比酰胺易水解 比较对硝基苯甲酸乙酯和对氨基苯甲酸乙酯水解难易程度 影响药物水解的结构因素 3 邻助作用加速水解邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团 能引起分子内催化 使水解反应加速 如青霉素类药物的水解除 内酰胺环不稳定以外 还有其侧链酰基氧原子的邻助作用 影响药物水解的结构因素 4 空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度空间位阻的掩蔽作用是指在酯类 酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基 产生较强的空间掩蔽作用 减缓水解反应的速度 如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍 影响药物水解的外界因素 影响药物水解的外界因素很多 主要有水分 溶液的酸碱性 温度 重金属离子等 影响药物水解的外因及防止药物水解的方法 二 药物的自动氧化反应 一 药物的自动氧化反应的含义 药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应 药物的氧化反应分类 自动氧化化学氧化 二 易氧化的基团及药物1 酚羟基 Ar OH 肾上腺素2 芳伯氨基 Ar NH2 普鲁卡因3 巯基 SH 卡托普利4 醛基 CHO 或a 羟酮基 链霉素 地塞米松5 肼基 NHNH2 异烟肼6 烯醇基 C OH 维生素C7 双键 维生素A 8 杂环吡啶环 尼可刹米 吲哚环 吲哚美辛 利血平吩噻嗪环 氯丙嗪 三 影响药物自动氧化的因素1 内因 即药物本身的结构 1 结构因素不同类别结构间 苯肼 苯胺 硫醇 酚 醇同类结构间 多羟基酚 苯酚 比较下列结构发生自动氧化的难易程度ABC 2 电性效应苯环上引入供电子基团 使苯环电子云密度增大 较易发生自动氧化苯环上引入吸电子基团 使苯环电子云密度减小而较难发生自动氧化试解释下列发生自动氧化的难易 3 空间位阻 A较B易氧化 A B 2 外界因素对药物自动氧化的影响及防止药物自动氧化反应的方法 三 药物的其他变质反应 一 药物的异构化反应 1 几何异构化反应如维生素A在长期贮存过程中 可部分发生顺反异构化 使活性降低 2 光学异构化反应 消旋异构化反应如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高 加热或室温放置过久等会加速其消旋化 使药效降低 右旋体的效率仅为左旋体的1 15 差向异构化反应如四环素遇某些阴离子如磷酸根 枸橼酸根 醋酸根可生成差向四环素 而失去活性 二 药物的聚合反应 由同种药物的分子相互结合成大分子的反应称为聚合反应 如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀 维生素K3光照后变为紫色 是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的 三 药物的脱羧反应 如普鲁卡因水解后生成对氨基苯甲酸 后者进一步发生脱羧反应生成苯胺 苯胺有较强的毒性并易被氧化使溶液显色 知识链接 二氧化碳对药物质量的影响 一 改变药物的酸碱度 二 促使药物分解变质 三 导致药物产生沉淀 四 引起固体药物变质 一 药物的物理性配伍变化物理性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的物理性质的变化 比如潮解 液化 结块 分离 融化 分散 沉淀或分层 粒径的变化及盐析等改变 发生物理性配伍变化后 药物原来的物理性状不再存在 其疗效也会受到严重影响 甚至造成药物不符合质量标准的要求 第四节药物的配伍变化 二 药物的化学性配伍变化化学性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的化学性质的变化 如产生气体 浑浊或沉淀 变色 甚至燃烧和爆炸或外感无变化而产生其他的毒副反应而产生有毒有害物质使原药物疗效改变的现象 第四节药物的配伍变化 即两种或两种以上药物互相配伍后 由于药理作用相反 使药效降低甚至抵消或不良反应增加的现象 本类配伍禁忌的药物如中枢神经兴奋药与中枢神经抑制药联合 氧化剂与还原剂联合等 了解和掌握不同药物的药理作用 才能在临床用药时避免配伍禁忌的发生 另外 本类配伍禁忌也是根据临床用药的