冠心病的药物治疗-final-陈良华.ppt

冠心病的药物治疗 陈良华 内容 概念动脉粥样硬化的形成机制冠心病的分类及药物治疗慢性冠心病急性冠脉综合征 概念 冠状动脉心脏病 coronaryheartdisease 简称冠心病或缺血性心脏病 ischemicheartdisease 心肌缺血 缺氧冠状动脉粥样硬化斑块所致狭窄 阻塞 机械性因素 冠状动脉粥样硬化性心脏病 coronaryatheroscleroticheartdisease 冠状动脉痉挛 功能性因素 心肌缺血的三种机制 内容 概念动脉粥样硬化的形成机制冠心病的分类及药物治疗慢性冠心病急性冠脉综合征 动脉粥样硬化的形成机制 没有明确的病因 exactcause 危险因素 RiskFactors 起始于内皮损伤 endothelialinjury 氧化低密度脂蛋白 OxidisedLDL 是罪魁祸首 危险因素 NonmodifiableAgeMaleSexGenetic Hyperchol Familyhistory PotentiallyModifiableHyperlipidemia HDL LDLratioHypertensionSmokingDiabetesHaemostaticVariablesSedentaryLifestyleObesityDiet 动脉粥样硬化斑块的形成机制 脂质侵润学说血小板聚集和血栓形成学说平滑肌细胞克隆学说氧化修饰学说损伤反应学说 1971年 炎症学说 RussellRoss Ross 1999 NEJM 340 2 115 126 KeyPoint Allatherogenesisisrelatedtoaninflammatoryresponsetoendothelialdamage 所有动脉粥样硬化形成过程均与内皮损伤后炎症反应有关 TIMEMagazine February23 2004Vol 163No 8 INFLAMMATION Response to injuryHypothesis Avasculardefencemechanismgoneawry ENDOTHELIALDISRUPTION AViciousCycleisBorn INFLAMMATION ATHEROSCLEROSIS 动脉粥样硬化 一种炎症性疾病 III 2 2002PPS C Atherosclerosisisanoccultdisease AJLusisNature407 233 2000 Typicalplaque Morphologictypes FattydotsF AtheromaPlaquesComplicated Majormanifestationsofatherothrombosis CerebrovasculardiseaseCoronaryarterydiseaseRenalarterystenosisVisceralarterialdiseasePeripheralarterialdiseaseIntermittentclaudicationCriticallimbischemia Atherosclerosisisadiffuseandubiquitousprocess 内容 概念动脉粥样硬化的形成机制冠心病的分类及药物治疗慢性冠心病急性冠脉综合征 冠心病的分类 无症状型冠心病心绞痛心肌梗死缺血性心肌病 ischemiccardiomyopathy 猝死 世界卫生组织 WHO 1979年分型 慢性冠心病慢性稳定型心绞痛陈旧性心肌梗死缺血性心肌病 表现为心力衰竭有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血成功接受冠脉介入及冠脉手术后急性冠状动脉综合征 冠心病的分类 目前分型 慢性稳定型心绞痛 发病基础 稳定斑块导致冠状动脉直径狭窄50 70 以上 临床有意义的固定狭窄 引起供血减少临床表现 胸痛或等同症状发作的性质 次数 持续时间及诱发胸痛发作的劳力程度 含服硝酸甘油起效时间等在1 3个月内无明显变化诊断 上述临床表现 心肌缺血的客观证据 心电图 心脏超声 同位素检查 冠脉CT及冠脉造影等 Coronaryheartdiseaseresultsinchestpain anginapectoris whenlumenisfocallyreduced 70 Normalcoronarysegment Atheroma LibbyP Circulation 1995 91 2844 2850 Tlymphocyte Macrophagefoamcell tissuefactor Activated intimalSMC HLA DR NormalmedialSMC Stable plaque Vulnerable plaque Lumen areaofdetail Media Fibrouscap Lumen Lipidcore Lipidcore CharacteristicsofPlaquesPronetoRupture 无胸痛发作时心电图 胸痛发作时心电图 HighSpecificityforObstruction 冠脉CT 冠脉造影 慢性稳定型心绞痛的治疗 目的 稳定斑块 防止进展 转变成不稳定斑块 易损斑块 vulnerableplaque 或其破裂 disruption 多重危险因素控制 包括糖尿病的控制 致力于上游抗血小板药物他汀血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 即使不合并高血压 心力衰竭 心肌梗死时抗心肌缺血 改善症状药物血管重建治疗 抗血小板药物阿司匹林 环氧化酶抑制剂 抑制血栓素A2的产生从而抑制血小板的激活 聚集 75 150mg d长期口服氯吡格雷 ADP受体拮抗剂 抑制血小板的聚集 阿司匹林不能耐受或过敏时可使用 75mg d 不考虑二者联合使用 慢性稳定型心绞痛的药物治疗 他汀类 statins 羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶 HMGCoAreductase 胆固醇合成的限速酶 抑制剂 降低LDL C 尚有调脂外作用 多效性 pleiotropy 无禁忌证 长期使用指南推荐2007年中国成人血脂异常防治指南 TC 160mg dl LDL C 100mg dl 靶目标 美国2006年 LDL C 100mg dl LDL C 70mg dl也是理想的 reasonable 慢性稳定型心绞痛的药物治疗 他汀降低LDL C水平30 40 所需剂量 标准剂量 NCEPATPIIIfinalreport Circulation2002 106 3143 3421 Bloodsupply Myocardialischemia Coronarystenosis mechanically Anginapectoris Bloodrequirement 体力活动情绪激动饮食等 慢性稳定型心绞痛的抗心肌缺血药物治疗 Mechanismofischemia 慢性稳定型心绞痛的抗心肌缺血药物治疗 主要机制 减少心脏作功进而减少需血 bloodrequirement 纠正供血和需血之间的失衡药物 阻滞剂钙通道阻滞剂硝酸酯类心肌的代谢治疗药物 曲美他嗪 万爽力 促进心肌细胞对葡萄糖的利用 而减少对脂肪酸的利用选用原则 如无禁忌证 首选 阻滞剂 如控制不佳加用或换用其它不同作用机制的药物 A AspirinACEIB B blockerBPcontrolC CholesterolloweringCigarettequittingD DiabetesControlDietE ExerciseEducation 危险因素干预及二级预防 变异性心绞痛 又叫Prinzmetal sangina 冠脉痉挛引起冠脉动力性狭窄 心电图表现为一过性ST段抬高避免使用 阻滞剂 可使用钙通道阻滞剂和硝酸酯类 Baseline E2 50 g NTG 200 g 内容 概念动脉粥样硬化的形成机制冠心病的分类及药物治疗慢性冠心病急性冠脉综合征 急性冠脉综合征 急性冠脉综合征 acutecoronarysyndrome ACS 易损斑块破裂 继发血栓形成 导致冠脉管腔急剧减少而引起心肌缺血和 或心肌坏死 易损斑块破裂炎症血小板黏附 聚集 激活血栓形成冠脉痉挛冠脉内腔急剧减少 ACS的病理生理机制 纤维帽薄 65um 纤维帽易降解大的脂质核心内皮功能紊乱巨噬细胞活性增强等斑块破裂好发于边缘即肩部 平滑肌细胞少 以T淋巴细胞和巨噬细胞为主 斑块的易损性是由纤维帽的强度决定的 易损斑块的形态学特征 LibbyP Circulation 1995 91 2844 2850 Tlymphocyte Macrophagefoamcell tissuefactor Activated intimalSMC HLA DR NormalmedialSMC Stable plaque Vulnerable plaque Lumen areaofdetail Media Fibrouscap Lumen Lipidcore Lipidcore CharacteristicsofPlaquesPronetoRupture Featuresofa vulnerableplaque cansometimesbeidentifiedbyIVUS DaviesMJ Circulation 1996 94 2013 2020 易损斑块的骨架结构 斑块破裂 血小板激活和聚集 非阻塞性血栓 急性综合征 脑血管心脏外周 阻塞性血栓 愈合和溶解 斑块生长 DrouetL CerebrovascDis2002 13 suppl1 1 6 动脉粥样硬化血栓的形成 一个慢性而渐进的过程 血栓的形成机制 胶原 组织因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板聚集 ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets 凝血机制的新认识 XIa IXa VIIa III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va XIIa 血小板激活 内源性凝血系统 外源性凝血系统 易损斑块破裂 血小板聚集 血栓形成为冠状动脉事件即ACS的主要机制 PeterLibby 无斑块破裂 无血栓形成 无事件 冠状动脉事件一般与狭窄程度无关 ACS的风险性 女性 男性 以心梗 猝死为第一表现 弗明汉心脏研究 5144例患者 MostMyocardialInfarctionsAreCausedbyLow GradeStenoses 小斑块引发大问题 Pooleddatafrom4studies Ambroseetal 1988 Littleetal 1988 Nobuyoshietal 1991 andGiroudetal 1992 20世纪90年代以前分为 不稳定型心绞痛无Q波心肌梗死Q波心肌梗死缺陷 不能反映不同类型ACS的发病机制 不能体现干预策略的不同 ACS的分类 ST段抬高的AMI 一般演变为QMI 非ST段抬高的ACS 一般演变为UAP或nonQMI 但有重叠 需要时间 优点 体现不同机制 强调干预策略不同 体现早期干预 尤其在Q波出现前干预 ACS的科学分类 NoSTElevation STElevation AcuteCoronarySyndrome UnstableAngina NQMI QwMI NSTEMI MyocardialInfarction DaviesMJHeart83 361 2000 IschemicDiscomfort Presentation WorkingDx ECG Biochem Marker FinalDx HammLancet358 1533 2001 ACS分类 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 非Q波心梗 Q波心梗 STEMI UA NSTEMI 动脉粥样硬化血栓形成 新术语 旧术语 斑块破裂 NSTE ACS STE ACS 99 的斑块破裂没有临床症状 长期抗血小板治疗 CK MB或肌钙蛋白升高 STEMI 肌钙蛋白升高 NSTEMI或者不升高 UA 非ST抬高的ACS ST抬高的AMI 共同机制 易损斑块破裂 血小板聚集 血栓形成不同之处 ST段抬高者 红血栓 红细胞为主 完全阻塞管腔 血流完全阻塞 非ST段抬高者 灰或白血栓 血小板为主 不完全阻塞管腔 血流未完全阻塞 ACS的发病机制 损伤程度 窄而短 宽而深 累及 型胶原 脂质核心暴露于血循环表面粗糙程度斑块破裂前的局部狭窄程度血栓形成和血栓溶解间的平衡 决定血栓形成类型的影响因素 非ST抬高ACS 发病基础 易损斑块破裂导致不完全闭塞性血栓形成临床表现 胸痛或等同症状发作的性质 次数 持续时间及诱发胸痛发作的劳力程度 含服硝酸甘油起效时间等在1月内有明显变化诊断 上述临床表现 心肌缺血的客观证据 心电图 心脏超声 同位素检查 冠脉CT及冠脉造影等 且无ST段抬高肌钙蛋白 T和 或I 水平正常 不稳定型心绞痛肌钙蛋白 T和 或I 水平升高 非ST段抬高心肌梗死 抗栓不溶栓危险分层他汀早期干预抗心肌缺血治疗危险因素干预及二级预防 非ST抬高ACS的处理策略 抗血小板治疗抗凝治疗 抗栓治疗 Plateletaggregation Normalplatelets Activatedplatelets Plateletsareactivatedfollowingtheruptureofanatheroscleroticplaque Adaptedfrom FergusonJJ ThePhysiologyofNormalPlateletFunction In FergusonJJ ChronosN HarringtonRA Eds AntiplateletTherapyinClinicalPractice London MartinDunitz 2000 15 35 未阻塞的管腔 血栓团块 ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现 通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起 引起斑块破裂处GPIIb IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集 GPIIb IIIa 纤维蛋白原 动脉管壁 血小板 破裂的斑块 ACS是由冠状动脉粥样硬化引起的 与增加心脏原因死亡 心肌梗死及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状 ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂 血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征 抗血小板治疗 阿司匹林ADP受体拮抗剂噻氯吡啶与氯吡格雷血小板膜糖蛋白 b a受体 纤维蛋白原受体 拮抗剂 抗栓治疗 干预血小板激活和聚集的治疗 WhiteHD AmJCardiol 1997 80 4A 2B 10B 氯吡格雷 口服2小时起效 6小时达到最大作用强度 首先负荷量300mg 后75mg 1次 日 ASA Clopidogrel联用9 12月 A 75岁 GP b a受体拮抗剂高危不稳定心绞痛及TNT水平增高者急性期可联用 a NSTEACS抗血小板治疗 抗凝治疗 抗凝治疗 低分子肝素皮下注射疗效至少与普通肝素持续静脉点滴加ACT或APTT监测相当 某些制剂如依诺肝素甚至更好 LMMH平均分子量为4500 5000Da 分布范围在1000 10000Da UFH与LMWH的抗凝活性 药物动力学特性以及其它生物学方面的所有差异都来自于LMWH结合力较低 低分子肝素的优势 低分子肝素的优势 结合靶点 生物学效应 临床意义 凝血酶 蛋白 巨噬细胞 血小板 成骨细胞 抗Xa IIa比率增加 抗凝效应预测性更高 通过肾脏机制清除 受PF4影响小 肝素依赖性抗体形成减少 HIT发生率较低 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低 血浆半寿期较长 皮下注射每日1 2次 无需监测抗凝效应 抑制接触性血栓能力下降 低分子肝素抗IIa活性差异 溶栓药 thrombolytic 只是纤维蛋白溶解药 纤溶药 fibrinolytic 而不能溶解整个血栓 纤维蛋白溶解后释放凝血酶原 后者可自身指数级激活 反而有可能使灰血栓变成红血栓 导致管腔完全闭塞 诱发STMI 溶栓治疗有害无益 目的 挑选中 高危患者 早期有创干预 早期含义指入院后72小时内行冠脉造影 以决定是否PCI或CABG 危险分层 年龄 65岁 3个冠心病危险因素之前冠脉造影示冠脉狭窄 50 ST段偏移24小时内心绞痛发作 2次7天内服用阿司匹林心脏损伤标志物升高 TIMI危险评分法 7分危险评分法 心脏不良事件 死亡 心肌梗死 需血运重建 发生率 0 1分5 6 7分41 0 2分 低危 3 4分 中危 5 7分 高危 ACS的危险分层 适用对象 入院24h内采血测定TC LDL C 只要TC 3 6mmol L LDL C 2 6mmol L即可启动他汀治疗 他汀治疗 极高危 Veryhighrisk 存在明确的心血管病 并伴有 多种重要危险因子 尤其糖尿病严重和未很好控制的危险因子 尤其是继续吸烟代谢综合征的多种危险因子 尤其是TG 200mg dL 非HDL C 130mg d且HDL C 40mg dL 急性冠脉综合征 NCEPATPIII补充说明的危险分层 应对高危患者进行强化降脂治疗 LDL C降低 40 对于高危和中等高危患者 只要存在生活方式相关的危险因素 就应考虑TLC 而无论LDL水平如何 他汀 降低LDL C 降低乳糜微粒及VLDL残粒 IDL 小而密的LDL C 降低胆固醇或预防氧化预防 减缓 或消退动脉粥样化损伤1改善内皮依赖性的血管舒张稳定动脉粥样化损伤 特别是非阻塞性的 易损性斑块 调节平滑肌细胞功能抗炎作用1减少血栓形成 管腔 脂质核心 巨噬细胞 平滑肌细胞 LibbyP Circulation 1995 91 2844 2850 他汀类对治疗ACS的益处 降脂及非降脂可能机理 不仅能降低急性期病死率和改善心肌缺血症状能调动患者坚持降脂治疗的积极性缩小临床上的 治疗空隙 使更多患者得到必要的降脂治疗 ACS患者他汀早期干预的好处 阻滞剂硝酸酯类钙通道阻滞剂心肌代谢治疗 曲美他嗪评价 如无禁忌证 首先 阻滞剂 不要过分强调冠脉痉挛的作用 抗心肌缺血治疗 基本治疗 MONA 吗啡 morphine 3 5mg 静推或皮下注射 5 10分钟可重复给药至疼痛缓解吸氧 oxygen 氧饱和度小于90 4 8L min吸氧硝酸甘油 nitroglycerine 舌下含或喷雾 如果症状无缓解可静脉给药阿司匹林 aspirin 非肠溶片剂160 325mg嚼服 镇痛治疗 硫酸吗啡 静脉注射2 4mg 每5 15分钟递增2 8mg 是治疗STEMI相关疼痛的首选药物避免使用度冷丁 其缺陷 肌注时会导致肌肉重度纤维化代谢产物 甲基哌替丁对神经系统的毒性作用 导致肌体痉挛镇痛作用仅为吗啡的1 10 1 20持续时间为吗啡的1 2易成瘾 及早启动ACS的二级预防 A Aspirin ACEIB B blocker BPcontrolC Cholesterollowering Cigarettequitting ClopidogrelD DiabetesControl DietE Exercise Education ST抬高心肌梗死 发病基础 易损斑块破裂导致完全闭塞性血栓形成临床表现 胸痛或等同症状持续时间超过30min 含服硝酸甘油不缓解诊断 胸痛或等同症状持续时间超过30min至少两个相邻导联ST段抬高心肌损伤标志物水平升高 CK MB与肌钙蛋白 T和 或I 首要措施 尽早 充分 持续开通梗死相关血管 ST抬高AMI的处理策略 TimeisMuscle ST段抬高心肌梗死 溶栓 直接PCI 溶栓后PCI CABG STEMI的血运重建方式 54岁男性患者 胸痛4小时入院 入院时心电图 术后心电图 急性心肌梗死治疗时间窗 溶栓治疗或急诊介入治疗 3小时两者疗效无显著性差异 急诊介入治疗 3小时急诊介入优于溶栓 急诊介入治疗或转院急诊介入治疗 3 12小时 纤溶治疗的适应证 类 STEMI患者就诊90min内因无专家而不能进行直接PCI者 除非有禁忌证都应进行纤溶治疗 证据水平A 若无禁忌证 症状 12小时并且至少2个相邻胸前导联或至少2个邻近肢体导联的ST段抬高超过0 1mv的STEMI病人 应实施纤溶治疗 证据水平A 若无禁忌证 症状 12小时并且新出现或推测新出现左束支传导阻滞的STEMI病人 应实施纤溶治疗 2004年ACC AHAGuidelines 纤溶治疗的适应证 a 无禁忌证 症状 12小时并且ECG结果符合真后壁心肌梗死的STEMI病人 也可给予纤溶治疗 证据水平B 无禁忌证 症状发作12 24小时 但仍有持续性缺血症状 且至少2个相邻胸前导联或至少2个邻近肢体导联的ST段抬高超过0 1mv的STEMI病人 可给予纤溶治疗 证据水平B 类 相对禁忌证 STEMI症状发生24h 症状已缓解 不应采取纤溶治疗 证据水平C 12导联心电图ST段压低 如不考虑真后壁心肌梗死不应采用纤溶治疗 证据水平A 2004年ACC AHAGuidelines 纤溶治疗的适应证 纤溶治疗绝对禁忌证既往任何时间有脑出血病史 1年内其它卒中或脑血管事件已知的脑血管结构异常 例如动静脉畸形已知的原发或转移颅内恶性肿瘤3个月内缺血性卒中 除非急性卒中在3h内 怀疑主动脉夹层活动性内脏出血或出血体质 不包括月经 3个月内严重的头部闭合性创伤或面部创伤 2004年ACC AHAGuidelines 纤溶治疗的适应证 纤溶治疗相对对禁忌证慢性严重控制不良的高血压的历史就诊时严重未控制的高血压 收缩压 180mmHg或舒张压 110mmHg3个月前缺血性脑卒中病史 精神障碍或在禁忌证中未包括的已知颅内病理改变3周内创伤性或长时间 10min 的心肺复苏或大手术史近期 2 4周内 内脏出血史不能压迫的血管穿刺5天前使用过链激酶或有溶栓剂过敏史妊娠活动性溃疡目前正在应用抗凝治疗 INR越高出血危险性越大 2004年ACC AHAGuidelines 溶栓治疗的局限性 梗死血管完全恢复血运率低TIMI2 3flow60 80 TIMI 3flow30 55 出血并发症高危及生命or致残 颅内出血 0 5 1 5 仅25 30 AMI患者适合溶栓治疗血管再通后残留狭窄导致心肌恢复缓慢 再缺血及再梗塞发生率高从静点开始到冠脉再通需要45 90min远期梗塞血管再闭塞率高 28 41 高危患者效果差 如心源性休克 GibsonCM BraunwaldHeartDiseases 2001 STEMI TIMI血流与死亡率 理论上应选择PCI 高血管开通率 低死亡率