第三十五章--肾上腺皮质激素类药物(1).ppt

第三十五章肾上腺皮质激素类药物 Adrenocorticosteroids 教学基本要求 掌握 糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制 临床应用 不良反应及应用注意事项 熟悉 肾上腺素皮质激素的分类 体内过程 了解 皮质激素的构效关系和作用原理 AdrenocorticalHormones 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称 肾上腺分为两部分 外周部分为皮质 占大部分 中心部分为髓质 占小部分 AdrenocorticalHormones 肾上腺皮质 球状带 盐皮质激素 Mineralocorticoids MC 束状带 糖皮质激素 Glucocorticoids GC 网状带 性激素 sexhormones 第一节糖皮质激素 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性 午夜12时血浓度最低 凌晨渐升高 上午8 10时最高 此节律性变化受ACTH影响 AdrenocorticalHormones 化学结构及构效关系 1 共同的结构特点 C3有酮基 C4 5有双键 C17上的二碳侧链 即C20羰基和C21羟基 为生理活性所必需 AdrenocorticalHormones 化学结构及构效关系 2 盐皮质激素的结构特点 C17上无羟基 C11无氧 11 去氧皮质酮 或有氧但与C18醛基形成内脂环 醛固酮 3 糖皮质激素的结构特点 C17上有羟基 C11位有酮基或羟基 AdrenocorticalHormones C1 2为双键以及C6引入 CH3则抗炎作用增强 水盐代谢作用减弱 C9引入 F C16引入 CH3或 OH则抗炎作用更强 水盐代谢作用更弱 经过结构改造 合成的糖皮质激素的结构特点 第一节糖皮质激素 体内过程 脂溶性高 p o 注射均可吸收 化学结构微小变化 显著影响吸收率 80 与皮质激素转运球蛋白结合 10 与白蛋白结合 雌激素肝 肾功能 时 游离 易致不良反应 肝代谢 肾排泄可的松和泼尼松需在肝内转化为氢 考和泼尼松龙后才能发挥作用 严重肝病时只宜用经转化后的如氢 考或泼尼松龙 与酶诱导剂合用时需加大GCS用量 ThecomparisonofGlucorticosteroids 第一节糖皮质激素 调节作用方式 直接调节功能蛋白表达 如脂皮素 1 细胞因子 NO 环氧酶 2 允许作用 除自身调节外 同时具有调节其他神经递质或激素的作用 如儿茶酚 AT 快速作用 如GCS对ACTH的负反馈 对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间 第一节糖皮质激素 生理作用 1 糖代谢 加速 糖原 异生降低外周组织对Glu的摄取和利用2 蛋白质代谢 促进皮肤 肌肉 骨骼 淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育 伤口愈合 负氮平衡 血糖 第一节糖皮质激素 3 脂肪代谢 促进分解 抑制合成血中游离脂肪酸增加 胆固醇含量增加脂肪重新分布 形成满月脸 水牛背和向心性肥胖 4 水 盐代谢 长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用 降低钙的吸收 促进排泄导致低钙 低磷 脱钙 脂肪重新分布 形成向心性肥胖 Glucocorticoids GC 药理作用 1 抗炎作用Anti inflammatoryaction2 免疫抑制作用Immunosuppression3 抗毒作用Anti endotoxin4 抗休克作用Anti shock5 对血液成分的影响6 中枢作用7 其它作用 第一节糖皮质激素 药理作用 1 抗炎作用 非特异性 强 各种原因所致类症反应均有效 1 早期 抑制渗出 缓解症状 改善全身状况 改善红 肿 热 痛症状 2 后期 抑制毛细血管和成纤维C增生 延缓肉茅组织的形成 防止粘连 疤痕 减轻后遗症 抑制炎症体征的同时 也降低机体防御功能 第一节糖皮质激素 机理 抑制炎症细胞功能 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子 TNE 表达及生物效应 抑制粘附分子及某些趋化因子的表达 抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集 促进炎症细胞的凋亡 第一节糖皮质激素 2 抑制炎症介质合成和释放 诱导产生脂皮素 为抑制性蛋白 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成 PG 白三烯类炎性介质合成同时还可抑制磷酯酶A2 环氧酶 2和诱生型NO合酶的表达 相关介质的产生 3 抑制炎症效应 稳定溶酶体膜 释放 血管对儿茶酚的敏感性 张力 通透性 抑制NOS活性 NO生成 第一节糖皮质激素 2 抗免疫作用 作用于免疫过程中多个环节小剂量抑制细胞免疫大剂量干扰体液免疫特点 抑制巨噬细胞处理 吞噬抗原抑制免疫母细胞的增殖和分裂 抑制B细胞转化为浆细胞破坏参与免疫反应的淋巴细胞 并使淋巴细胞移行至血管外 血液中LC 第一节糖皮质激素 3 抗休克抗毒作用 为炎症的一种全身性表现 机理 心血管对儿茶酚的敏感性 心肌收缩力 血管对某些缩血管物质的敏感性 改善微循环 稳定溶酶体膜 心肌抑制因子的形成 机体对细菌内毒素的耐受力 不能中和毒素 内毒素对机体的损害 致热源与发热 糖皮质激素 糖皮质激素 第一节糖皮质激素 4 其他功能系统的作用血液系统RBCHb pt 纤维蛋白原的浓度N 但功能 L M E 心血管系统儿茶酚 AT 敏感性 AS神经系统兴奋性 焦虑 抑郁 躁狂 致癫痫阈值 诱导发作 第一节糖皮质激素 消化系统 胃酸 胃蛋白酶分泌诱发或加重溃疡骨骼 肌肉系统抑制成骨细胞 破骨细胞数量 且功能 Ca2 的吸收 抑制蛋白质合成 促进分解 生长发育生长迟缓等 第一节糖皮质激素 临床应用 1 替代疗法 垂体功能减退 肾上腺次全术后等 肾上腺皮质功能不全 2 严重急性感染 伴有明显毒血症状者 如中毒性菌痢 中毒性肺炎 重症伤寒 败血症等 先用足量有效的抗菌药 后用激素 带状疱疹等一般病毒感染不用 第一节糖皮质激素 3 防止某些炎症的后遗症 结脑 脑炎 心包炎 风湿性办膜病 睾丸炎 损伤性关节炎 烧伤后瘢痕挛缩 各种非特异性眼炎等 可局部用药 4 自身免疫性疾病 器官移植排斥反应和过敏性疾病 1 自身免疫性疾病只缓解症状 采取综合疗法 2 器官移植排斥反应3 过敏性疾病一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药 对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗 第一节糖皮质激素 5 休克 早 短 大量突击应用1 中毒性 足量有效抗菌药合用 2 过敏性 首选Adr 3 低血容量 补液 补血 纠正电介质紊乱效果不佳时 4 心源性 针对病因治疗 6 血液病 儿童急淋 对非淋效果差 再障 粒C减少症 pt减少症 过敏性紫癜 易复发 第一节糖皮质激素 7 局部应用接触性皮炎 湿疹 肛门瘙痒 牛皮癣等 肌肉韧带或关节损伤 可局部注射 眼科 呼吸道也可局部应用 第一节糖皮质激素 用法和用量 大剂量冲击疗法2 一般剂量长期疗法3 小剂量替代疗法 Glucocorticoids GC 不良反应 二大类 久用所致 停药所致 一 长期大量用 1 医源性肾上腺皮质功能亢进 代谢紊乱 肌无力 满月脸 水肿 高血压 低血钾 糖尿 严重时 自发性骨折 缺血性骨坏死 应补充钙及维生素D 禁用于 高血压 动脉硬化 水肿 心 肾功能不全 糖尿病患者 Glucocorticoids GC 2 诱发 加重感染 抵抗力下降 3 诱发 加重溃疡 甚至出血 穿孔 4 心血管系统并发症5 骨质疏松 肌肉萎缩 伤口愈合迟缓等6 糖尿病7 其他 欣快 失眠 精神病 癫痫病禁用或慎用 癫痫或精神病史者禁用或慎用 长期应用糖皮质激素后的不良反应 欣快 有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状 还有 负氮平衡 骨质疏松 食欲增加 低血钾 高血压倾向 消化性溃疡 Glucocorticoids GC 不良反应 二 停药反应 1 医源性皮质功能不全 负反馈 ACTH 皮质萎缩 恶心 呕吐 低血糖 低血压等 1 勿突停 2 维持量或隔日疗法 3 应及时补足 腺垂体分泌功能要3 5个月才恢复肾上腺对ACTH起反应需6 9个月 长者要1 2年才能恢复 个体差异大 2 反跳 停药症状 久用减量太快或突停 原症状加重 发热 肌痛 关节痛等 第一节糖皮质激素 禁忌证 活动性溃疡 胃肠吻合术后 角膜溃疡 高血压 糖尿病 孕妇 精神病 癫痫病 创伤修复期 骨折 皮质功能亢进症 抗菌药不能控制的感染等 第二节盐皮质激素 醛固酮去氧皮质酮对维持正常的水 电解质代谢起重要作用主要影