MAPK信号转导与肿瘤抑制的研究.ppt

MAPK信号转导通路与肿瘤抑制的研究 肿瘤的扩张趋势 肿瘤严重危害人们的健康 具有高死亡率和高发病率 是一个全球性的卫生问题 据WHO世界癌症报告预测 到2020年全球癌症患者将达到1500万所以控制肿瘤的发病率迫在眉睫 2012 2021 肿瘤 死神 寻找L 丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 系统作为调控细胞信号的主要途径之一 控制着细胞的增殖 分化 凋亡等过程 某个环节发生问题可引起细胞生长失控 导致肿瘤发生 因此 以此信号途径为靶点 可以干预肿瘤进程 作为肿瘤治疗的策略之一 L 肿瘤治疗的研究目前已经以细胞的增殖和分化为切入点 提出应用分化诱导剂结合传统治疗方法诱导恶性细胞分化 大量研究显示 肿瘤细胞分化与信号转导尤其是MAPK信号转导密切相关 MAPK可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成 新血管生成后可为肿瘤提供更多的营养 加速肿瘤的生长 促进癌细胞的扩散 丝裂素活化蛋白激酶 MAPK 的信号转导通路是最近几年来细胞信号转导方面最活跃的研究领域 丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 是细胞内重要的信号转导系统 可以调节细胞的生长 增殖 分化 凋亡 黏附 迁移等一系列过程 MAPK级联具有高度保守性 采用三级激酶级联传递信号 细胞外刺激经过某些特定途径使MAPK激酶激酶 MAPKKK 激活 转而激活MAPK激酶 MAPKK 然后再通过共价修饰即双位点磷酸化激活MAPK MAPK活化后 磷酸化其下游底物一转录因子 蛋白激酶 酶 结构蛋白等 以此调控细胞的生长 增殖 分化 凋亡和黏附 迁移等过程 继而影响肿瘤的发生 侵袭 转移以及耐药性 目前已确定出4条MAPK信号转导通路 其中 细胞外信号调节蛋白激酶 extracellularsignal regulatedproteinkinase ERK C Jun基末端激酶 c JunN terminalkinase JNK 应激活化蛋白 stress activatedproteinkinase SAPK 即为SAPK JNK p38MAPK p38mitogenactivatedproteinkinases 三条通路与肿瘤细胞分化关系十分密切 另外一条是 ERK5 大丝裂素活化蛋白激酶1 bigMAPMAPkinase BMK1 ERK 细胞外信号调节蛋白激酶 信号转导通路 受体酪氨酸激酶Ras的激活 生长因子受体一酪氨酸激酶一Ras MAPKKK MAPKK ERK Ca离子对Ras的激活 EF螺旋 PKC对ERK通路的活化G蛋白偶联受体对ERK通路的激活 ERK通路主要负责各种细胞因子的信号传导 调节细胞的增殖 增强细胞的抗凋亡能力 延长其生命周期 肿瘤细胞中 ERK信号通路在缺乏生长因子刺激的情况下保持在活化状态 这就可能协助肿瘤的发生 增殖和存活 并且ERK的活化程度与肿瘤细胞的恶性程度也呈一定的相关性 这取决于活化程度对肿瘤影响的程度 ERK信号通路几乎参与肿瘤细胞所有的异常生物学行为 如永生化 非生长因子依赖的增殖 对生长抑制信号的不敏感 获得侵袭和转移的能力以及凋亡逃避等 并形成一个非常复杂的信号网络共同调节肿瘤细胞的各种恶性行为 C Jun基末端激酶JNK 应激活化蛋白SAPK信号转导通路 在紫外线照射后 一种蛋白激酶能够磷酸化c jun 其磷酸化位点位于e jull氨基末端活化区Set63和Ser74 该蛋白激酶被称为c jun氨基末端激酶 JNK 由于JNK信号转导途径在细胞应激反应中起重要作用 并被多种细胞外应激信号激活 因而JNK也被称为应激活化蛋白激酶 SAPK JNK SAPK信号转导途径极其复杂 并与ERK p38MAPK等信号转导途径有密切联系 在脊椎动物 JNK由JNK1 JNK2 JNK3组成 分别有JNK激酶1 2 凋亡信号调节激酶 混合系激酶2 3及其它一些激酶 p38MAPK p38mitogenactivatedproteinkinases P38蛋白激酶为一个38KD酪氨酸磷酸化蛋白激酶 在各种细胞外刺激包括各种应激 细胞因子和G蛋白偶联受体等的激活作用下 P38三肽基团的苏氨酸 酪氨酸被双磷酸化而被激活 p38MAPK有自己特有的上游激酶和特异性底物 其具有与其他3种MAPK亚族不同的三肽基结构 此结构是位于p38MAPK分子中 和 结构域问的连接成分 为环状结构 由双磷酸化位点 T Y 和中间氨基酸 X 构成 p38MAPK的活化需要三肽基结构中双磷酸化位点 T Y 的双磷酸化 即第180 182位点酪氨酸和苏氨酸的磷酸化 p38MAPK通过多级激酶的级联反应把细胞外信号向细胞内传递 其中需要3个关键激酶 MAPK MAPKK MAPKKK 首先 由MAPKKK激活MAPKK 再由MAPKK对MAPK双位点磷酸化 从而活化p38MAPk p38MAPK对肿瘤的抑制 细胞外基质和基膜降解是恶性肿瘤侵袭和转移的关键环节 基质金属蛋白酶 matrixmetalloproteinases MMPs 是一类与肿瘤侵袭转移密切相关的蛋白水解酶 其作用底物是细胞外基质和基膜中的纤维网架分子 其中MMP一2和MMP 9可特异性地降解其中的 型胶原 研究表明p38MAPK信号通路在多种细胞外刺激诱导的MMP表达中发挥着重要的调控作用 p38MAPK信号途径研究瓶颈 p38MAPK信号通路在肿瘤发生过程中发挥至关重要的作用 成为研究的靶点 但p38MAPK的激活子多种多样 其发挥作用的方式也复杂多样 其上游激酶和下游底物种类复杂 影响因素众多 其活化所导致的细胞生物学效应多种多样 有时甚至相反 具有很大的细胞类型特异性和刺激种类特异性 故需要对p38MAPK信号通路的作用机制进行更深入系统的研究 p38MAPK研究前景 p38MAPK抑制剂的研究处于初级阶段 新一代抑制剂的临床效果及对人体正常生理功能有无影响等问题有赖于大量实验来证实 随着人们对p38MAPK调控肿瘤研究的不断深入 p38MAPK抑制剂在肿瘤方面也有着潜在的应用前景 所以利用p38很可能开发成功肿瘤检测和治疗药品 ERK5信号转导通路 BMK1 ERK5是新近发现的MAPK家族成员 目前已确定的上游激酶包括MEK5和MEKK3 但它不被Raf 1激活ERK5可被生长因子 氧化应激和高渗刺激所激活 可能参与Ras介导的Raf 1非依赖的信号转导途径目前对erk5的研究表明其与肿瘤发生控制关系不十分密切 研究较少 前景展望 目前调节细胞分化的信号通路的一些关键问题正在