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抗生素医学知识目 录第一部分：医学背景一、细菌篇第一节 细菌及其分类第二节 医学常见致病菌第三节 常见致病菌所致感染第四节 与抗菌治疗有关的实验室检查第五节 细菌耐药附：常见细菌医学术语二、感染性疾病篇第一节 感染疾病概论第二节 感染疾病的治疗（一）医院获得性肺炎（二）中枢神经系统细菌性感染（三）粒细胞减少伴发热（四）外科细菌性感染1. 肝胆外科感染2. 腹腔感染3. 骨与关节感染4. 泌尿外科感染三、抗生素篇第一节 抗生素概述第二节 各类抗生素介绍第三节 抗生素治疗性应用的基本原则四、碳青酶烯类抗生素篇第一节 碳青酶烯类抗生素概述第二节 碳青霉烯类抗生素研发进展第三节 碳青霉烯类抗生素临床应用与学术地位五、指南附录1. 成年人医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎和医疗相关肺炎的诊疗指南2. 2004美国感染性疾病协会（IDSA）细菌性脑膜炎治疗指南3. 癌症并中性粒细胞减少病人的抗菌药物应用指南4. 美国继发性腹腔感染抗菌素应用指南六、医学名词英文缩写第二部分：市场知识第一节 产品发展史第二节 治疗方案第三节 销售流程第四节 产品利益特性转换第五节 临床常见推广问题问答第三部分：产品说明书一、细菌篇第一节 细菌及其分类细菌是属于原核型细胞的一种单胞生物，形体微小，结构简单。无成形细胞核、也无核仁和核膜，除核蛋白体外无其他细胞器。细菌的基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质；特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛。细菌分类：1、根据形状分类：1) 球菌：双球菌、链球菌、葡萄球菌。2) 杆菌：单杆菌、双杆菌、链杆菌。 3) 螺旋菌：螺旋菌、螺旋体、弧菌。2、根据革兰氏染色分类：1) 革兰氏阳性菌(G+)：G+球菌、G+杆菌。 2) 革兰氏阴性菌(G-)：G-球菌、G-杆菌、G-弧菌。G+菌和G-菌的区别： G菌和G菌细胞壁的结构不同，导致它们在染色性、抗原性、致病性及对药物的敏感性等方面有很大差异。 细胞壁主要成分为肽聚糖，含肽聚糖成分多(50%-80%)的为G菌，含类脂质多(60%以上)的为G菌。3、根据细菌对氧的需要分类：1) 专性需氧菌：如结核杆菌。2) 专性厌氧菌：如破伤风杆菌。3) 兼性厌氧菌：有氧/无氧环境中均能生长，以有氧时生长较好，大多数病原菌属此类。4) 微需氧菌：如空肠弯曲菌，宜在低氧压下生长，氧压增高对其有抑制作用。第二节 医学常见致病菌一、常见致病G+菌1. G+杆菌：A、梭菌属（纯厌氧菌） 破伤风梭菌（破伤风）、产气荚膜梭菌（气性坏疽） 肉毒梭菌（肉毒中毒）、艰难梭菌（假膜性结肠炎）B、芽孢杆菌属（好氧/兼性厌氧）：炭疽芽孢杆菌（皮肤炭疽、肺炭疽、肠炭疽）C、棒杆菌属：白喉棒杆菌（白喉病 ）D、分枝杆菌属：结核杆菌（结核）、麻风杆菌（麻风）2. G+球菌：A. 葡萄球菌属：葡萄球菌（软组织感染等）、表皮葡萄球菌（条件致病）、腐生葡萄球菌（兼性）B. 链球菌属：消化链球菌（厌氧）、化脓性链球菌（丹毒、痈）C. 肺炎双球菌（大叶性肺炎）二、常见致病G-菌1. G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。2. G-杆菌：A. 致病性肠道杆菌：志贺氏菌属、沙门氏菌属、致病性大肠埃希菌、鼠疫杆菌等。B. 条件致病菌：绿脓杆菌、变形杆菌、克雷伯杆菌、大肠杆菌等。 三、螺旋菌1. 分类：弧菌、螺旋菌、螺旋体2. 引起人类疾病的主要有：A. 霍乱弧菌（霍乱、副霍乱）B. 副溶血性弧菌（食物中毒）C. 幽门螺旋菌（胃肠道疾病）D. 钩端螺旋体（钩端螺旋体病）葡萄球菌肺炎双球菌链球菌大肠杆菌破伤风梭状杆菌霍乱弧菌螺旋菌幽门螺旋杆菌第三节 常见致病菌所致感染1. 链球菌：A组链球菌又称化脓性链球菌，是人类细菌感染中最重要的病原菌之一。引起的感染主要有急性咽炎、急性扁桃体炎，也可致肺部感染、猩红热、皮肤软组织感染，并可致全身性感染。该菌也是变态反应性疾病风湿热和急性肾小球肾炎的间接病因；B组链球菌可致新生儿败血症、脑膜炎，以及产后感染等。2. 葡萄球菌：可致：皮肤软组织感染；败血症；心内膜炎；异物植入相关感染；呼吸道感染；中枢神经系统感染；肠炎；尿路感染；骨及关节感染；中毒性休克综合征；肝脓肿。3. 大肠埃希菌：可引起：尿路感染；腹腔感染；胆道感染；肺部感染；败血症；肠道感染。4. 克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属：呼吸道感染；尿路感染；败血症；细菌性脑膜炎。5. 铜绿假单胞菌：败血症；呼吸道感染；心内膜炎；尿路感染；中枢神经系统感染；骨关节感染；眼部感染；耳、乳突及鼻窦感染；皮肤软组织感染；消化道感染。6. 流感杆菌感染：脑膜炎；会厌炎；喉、气管、支气管炎及细支气管炎；肺炎；败血症。7. 李斯特菌：妊娠感染；新生儿感染；中枢神经系统感染；心内膜炎；局部皮肤感染；胃肠道感染。8. 不动杆菌属：呼吸道感染；败血症；伤口与皮肤感染。9. 厌氧菌：中枢神经系统感染；呼吸系统感染；腹腔内感染；女性生殖道和盆腔感染；尿路感染；骨和关节感染；败血症和心内膜炎；皮肤和软组织感染；口腔、面颊部感染。第四节 与抗菌治疗有关的实验室检查一、主要标本采集1. 血流感染：对于疑有各类血行性感染病人采样应在给予抗菌药物治疗前多次（至少3次）抽血送培养。并可根据临床需要加送厌氧菌和真菌培养。2. 呼吸道感染：因咳出的痰常受口咽部菌群的污染，故采样前应先用无菌生理盐水漱口，然后取深咳出的痰液作为标本。3. 尿路感染：尿培养对于尿路感染中病原学诊断和治疗后疗效随访均有重要价值。比较实际而又方便的是采集清洁中段尿。4. 其他无菌部位的感染：（1）中枢神经系统感染：脑脊液（CSF）标本的微生物检查具有重要临床意义。中枢神经系统感染主要为细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎和脑炎、真菌性脑膜炎、结核性脑膜炎和其它病原，如钩端螺旋体、弓形体等引起的脑膜炎和颅内感染等。（2）其他体腔感染：送检的胸水、心包液、腹水和滑膜腔液应采集足量的标本。5. 伤口感染和脓肿：伤口感染以细菌感染为主，偶有分枝杆菌或真菌感染。棉拭子常不足以从伤口取得足够的标本作镜检和培养，最好用注射器和针头吸取脓液和分泌物直接送实验室或用厌氧容器运送。腹腔脓肿和深部脓肿都应同时作需氧和厌氧菌培养。静脉留置导管可送作培养检查，拔管前先对插管口皮肤严格消毒，再将拔出导管头部剪下置无菌容器送至实验室。烧伤创面或脓性引流作定量培养有助于鉴别致病菌抑或污染菌。6.胃肠道感染：粪便标本的采集应注意挑取脓血、粘液部分送细菌培养，主要用以检测沙门菌、志贺菌、弯曲菌、耶尔森菌等菌属。宜将新鲜粪便送镜检或培养。二、细菌形态学检查1、染色标本检查：细菌标本经染色后，由于细菌与周围环境间在颜色上形成鲜明对比，故在普通光学显微镜下可清楚地观察到细菌的形态特征和某些特殊结构，并可根据染色反应性对细菌加以分类鉴定。最常用的方法是革兰染色法，染色后革兰阳性菌呈紫色，革兰阴性菌为红色。2、细菌培养与分离方法：大多数细菌通过在培养基中加入相应的特殊营养物质或化学物质（如肉汤、琼脂等），帮助细菌生长。只有将细菌培养出来才能对它进行研究、鉴定和应用。菌落总数：就是指在一定条件下（如需氧情况、营养条件、pH、培养温度和时间等）每毫升检样所生长出来的细菌菌落总数。常以CFU表示。CFU(菌落计数单位)：指每毫升样品中含有的细菌群落总数， 表达形式：CFU/ml。三、细菌对药物敏感性实验各种细菌对不同抗菌药物的敏感性不同，同一种细菌不同菌株对抗菌药的敏感度也不一样，测定抗菌药物在体外对病原微生物的生长有无抑制或杀灭作用称为药物的敏感性实验（简称药敏实验）。通常以抑制细菌生长为评定结果的标准，用最低抑菌浓度（MIC）表示，一批实验中能抑制50%或90%测试菌株的MIC，分别称为MIC50和MIC90。有时以杀灭细菌为标准，使活菌减少数目99.9%以上的最低药物浓度，称为最低杀菌浓度（MBC）。1、药敏试验种类药敏试验种类有以下几种：1) 纸片琼脂扩散法：纸片扩散法（纸片法）是通过测试药物纸片在固体培养基上的抑菌圈的大小，判断细菌对该种药物是否敏感，给出S（敏感）、I（中介）、R（耐药）等定性的结果，方便临床用药（如右图）。抑菌圈直径的大小和药物对该菌的MIC成反比。纸片法的特点是方便、易操作，测定的药物随意可变，灵活性强。重要的是纸片法药敏试验有一套完善的质量控制方法，结果相当可靠。纸片法缺点：中度耐药的菌株会出现问题，如低水平耐药的肠球菌，因其抑菌环处在中介范围，使结果不易确定。所以，在纸片法试验结果不宜判断时须用筛选试验或测MIC。2) 肉汤或琼脂稀释法：是药敏试验的标准方法，可以精确测定一些厌氧菌及苛养菌，而对这些菌纸片扩散法是无能为力的。缺点是耗时费力。2、影响因素多种因素会影响药物敏感性测试的结果，如接种细菌量的多少即接种量大小。一般说来，接种物大的细菌接种物受到药物抑制的速度和程度比小的接种物慢。大接种物出现耐药性的可能性也较大。抗菌药物对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应。实验室里，常用浓度为105 CFU/ml的接种物进行微生物液体培养基测定。但是临床中，菌血症患者体内的病菌浓度一般为103104 CFU/ml，组织感染的病菌浓度为105107 CFU/ml，脑膜炎的病菌浓度为107108 CFU/ml。严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内治疗感染的疗效可能不太可靠。第五节 细菌耐药细菌在对抗抗菌药物的过程中，为了免遭伤害，形成了多种防卫机制，由此产生的耐药菌得以存活和繁殖。很多细菌对某种或多种抗菌药物具有耐药性，且具有多种耐药机制。一、细菌耐药机制1. 破坏药物：细菌产生1种或多种水解酶（具有催化能力的蛋白质）或钝化酶来水解或修饰进入细菌细胞内的抗菌药物，使药物结构发生改变或失去活性。2. 不进入：改变细菌细胞壁的通透性（封闭水孔）使药物不能进入细菌。如细菌对亚胺培南的耐药机制为膜孔蛋白丢失致膜通透性改变，细菌阻止药物进入。3. 排出去：依赖于能量的主动转运机制，即它能够将已经进入胞内的药物泵至胞外（主动外排）。如细菌对美罗培南的耐药机制为泵出功能亢进，导致细菌将其排出。4. 不结合：改变与药物的结合部分，使药物不能与细菌结合。由于抗菌药物作用的靶位（如核糖体和核蛋白）发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用，以及抗菌药物的作用靶酶(如青霉素结合蛋白PBPs改变和DNA回旋酶)结构发生改变，与抗菌药物的亲和力下降。细菌耐药机制与抗生素作用机制相互关系： 抗生素通过细菌外膜进入菌体 抗菌细菌改变外膜通透性或增强外排系统阻止抗生素进入或泵出体外 耐药 抗生素与细菌靶位结合 抗菌 细菌改变靶蛋白亲和力，或增加新的靶蛋白 耐药 抗生素对酶稳定 抗菌 细菌产生新的灭活酶 耐药抗生素与细菌以上各自发挥相互对抗，又存在着互相促进的关系。二、目前临床关注的耐药菌1. 肺炎链球菌：是呼吸道社区感染常见菌群。国际上青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）发生率比较高，日本约65%。新喹诺酮类抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、巴洛沙星等，其抗菌谱同时覆盖革兰阳性菌、阴性菌和非典型病原体，不仅对青霉素敏感的肺炎链球菌有效，对耐青霉素肺炎链球菌亦有较好的疗效。2. 葡萄球菌：耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)是院内感染常见菌群。自首株MRSA检出以来的40余年，MRSA感染在世界各地一直呈上升趋势。美国国家院内感染监测（NNIS）报道，1975年182所医院MRSA占金葡菌感染总数的2.4，1997年上升至24.8。国内90年代后京、沪等地大型医院MRSA分离率均超过金葡菌感染总数的50以上。MRSA具有多重耐药性，由于对-内酰胺类亲和力低，使得MRSA对所有内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类、单环内酰胺类、碳青酶烯类）都耐药。而且对其它类抗生素也降低了敏感性，如氨基糖甙类、氟喹诺酮类、大环内酯类。临床证实，糖肽类抗生素（万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）对MRSA敏感，目前已成为临床上首选药物。3. 产超广谱-内酰胺酶（ESBL）G-菌：ESBL（超广谱-内酰胺酶）是由质粒介导的内酰胺酶，大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌是产ESBL最常见的细菌，阴沟肠杆菌等亦可产生。国内报道，临床分离克雷伯菌产ESBL为20-30，大肠埃希菌产ESBL为12-30，沿海发达地区较高。经验表明，ESBL可水解青霉素类、第1、2、3代头孢菌素及单环类内酰胺抗生素，但对碳青霉烯类、头霉素类抗生素无影响，酶抑制剂如舒巴坦、他唑巴坦等对ESBL有抑制作用。ESBL是导致G- 杆菌对第三代头孢菌素耐药的主要原因。临床上可首选碳青霉烯类类抗生素。第4代头孢菌素对产ESBL菌感染的疗效尚有争议。喹诺酮类、氨基糖甙类抗生素有一定耐药性，需参照体外药敏试验选用。4. 产AmpC酶（头孢菌素酶）G-菌：AmpC内酰胺酶（简称AmpC酶）是由肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌产生的一类内酰胺酶，作用于头孢菌素且不被克拉维酸所抑制。故AmpC酶又称作为头孢菌素酶。阴沟肠杆菌是最常见的产AmpC酶细菌，其他革兰阴性菌如肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等也可产生。欧洲耐药监测显示，产AmpC酶细菌（不包括铜绿假单胞菌）占临床分离菌的12。国内报道，高产AmpC酶者占16，高产AmpC酶合并ESBL者占13.2。产AmpC酶细菌对青霉素类、13代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药，对碳青霉烯类及4代头孢菌素敏感。20002001年革兰阴性杆菌5种致病菌耐药监测部分结果：药 物铜绿假单胞菌不动杆菌属阴沟肠杆菌268株211株96株RSRSRS头孢他啶(3代) 13.8 83.2 21.8 75.4 44.8 53.1头孢曲松(3代) 30.6 31.7 23.2 62.1 35.4 50.0头孢哌酮(3代) 20.5 69.4 29.0 46.4 39.6 50.0头孢哌酮/舒巴坦 3.8 86.9 2.9 91.9 4.2 82.3头孢吡肟(4代) 3.4 6.9 11.4 79.1 4.1 91.7亚胺培南 3.8 86.9 1.4 98.1 1.1 97.9美罗培南 3.3 94.8 1.9 96.7 1.0 99.0 R： 耐药率 (%)； S： 敏感率 (%) 见：中华医学杂志 2003；83：1035-1045 中华检验医学杂志2005；28：19-295. 多重耐药的绿脓假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌：这3 个菌种在临床上的意义越来越大，而且这3 个菌种有完全不同的耐药机制和不同的药敏谱。如嗜麦芽窄食单胞菌对于抗绿脓假单胞菌中的亚胺培南几乎100耐药。用多西环素，SMZ/TMP，替卡西林/克拉维酸治疗优于氟喹诺酮类和头孢他啶。而对于鲍曼不动杆菌，四代头孢远不如碳青酶烯类、头孢哌酮/舒巴坦的活性高，它等效于三代头孢的活性。1) 铜绿假单胞菌是医院内获得性肺炎，尤其是重症监护病房肺部感染的首位致病菌，该菌可通过产生ESBL、AmpC酶、主动泵出、形成生物被膜等对多种抗生素耐药，治疗上较为困难。近年来该菌对多种抗生素的敏感性都在下降，严重铜绿假单胞菌感染时宜考虑药物联合应用。美国感染疾病学会（IDSA）建议，对收入ICU的铜绿假单胞菌社区获得性肺炎，首选抗铜绿假单胞菌药物（碳青酶烯类）环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药物氨基糖甙类喹诺酮类/大环内酯类。2) 不动杆菌属包括鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌等，是重要的条件致病菌。主要通过产生内酰胺酶、菌膜通透性降低、青霉素结合蛋白的缺失和亲和力下降等机制对多种抗生素耐药。不动杆菌耐药临床上治疗首选碳青霉烯类抗生素。3) 嗜麦芽窄食单胞菌广泛存在于水、土壤和动物体内，是重要的医院内肺部感染菌，近年来发病率呈上升趋势，并对多种抗生素天然耐药，对氨基糖甙类、青霉素类、头孢菌素类等抗生素均有一定抗药性，亚胺培南/西司他丁、头孢曲松耐药率为100，给临床治疗带来很大困难。复方新诺明、替卡西林/棒酸等可作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选药物。6. 耐万古霉素肠球菌（VRE）：VRE的出现与万古霉素的大量使用及不合理使用有关。1986年欧洲首次报道由质粒介导的VRE，此后VRE迅速波及世界各地。美国NNIS资料表明，VRE引起的医院感染已从1989年的0.3上升为1993年的7.9，个别医院高达20。国内药敏试验结果表明，VRE占肠球菌属总数的3.0。目前治疗VRE感染的理想药物为利奈唑胺。附：常见细菌医学术语1、抗菌谱：每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。另一些药物抗菌范围广泛称之为广谱抗菌药，如喹诺酮 、四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。新近的青霉素类和头孢菌素类抗生素也有广谱抗菌作用。2、抗菌后效应（PAE）：将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，去除抗菌药后，在一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常。3、抑菌/杀菌药：抑菌药是指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素等。杀菌药不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭微生物，如青霉素类、氨基甙类等。4、-内酰胺酶：由细菌产生，能降解-内酰胺类抗生素的酶 ，分为A、B、C、D四类，ESBLs归为A类，AmpC酶归为C类。二、感染性疾病篇第一节 感染疾病概论一、感染性疾病的诊断感染疾病的诊断通常从以下主观和客观方面考虑：项目内容病史年龄、合并症有无高危因素，评估疾病严重程度和预后症状&体征（体检）最常使用，决定感染部位初步推断感染病原菌实验室和影像学表现白细胞计数通常使用初步评估病原菌特点特异性高，敏感性低涂片病房经常使用，门诊很少使用包括痰涂片、药敏试验、培养等（细菌浓度107cfu/ml为致病菌）血、痰培养门诊极少使用，病房重症感染使用判断病原菌以及选择抗生素最准确的方法敏感度高，特异性低胸片、CT等病房常规使用特异性高，敏感性低1. 病史：病人的既往病史、年龄、是否合并有基础病（如高血压、糖尿病），可以作为评估感染疾病的严重程度和预后的指标。2. 症状&体征：病人主诉的不适感（如咳嗽、发热、呼吸苦难、尿频、尿急、尿痛）以及进行体格检查时发现的体征（如呼吸音变粗，存在干湿啰音，腹部压痛），可以决定感染部位，初步推断感染病原菌。3. 实验室检查：包括特异性和非特异性检查。非特异性检查如白细胞计数等，可以确定感染的存在。但不能确定具体的病原菌，确定病原菌必须依赖于：细菌染色、细菌培养等检查。细菌染色通常在几个小时内就可以得到结果。包括病人的痰液、尿、粪便、血液、组织样品等都可进行涂片染色、培养等实验室检查。4. 感染的分类：由于病原菌来源途径不同，对抗生素的敏感性不同，因此判断病原菌的途径是经验性治疗的重要依据之一。 1) 社区获得性感染：是指在社区环境中机体受微生物感染而发生的感染，包括在社区感染，尚在潜伏期，因其他原因住院后而发病的感染。2) 医院获得性感染：是指患者入院时不存在，也不处在感染潜伏期，而于入院48小时后在医院（包括老年护理院，康复院）内发生。广义概念是，任何人员在医院活动期间遭受病原体侵袭而引起的任何明确的感染或疾病，均称为医院感染。二、感染性疾病的治疗1、经验性治疗：对于重症感染初始治疗时来不及做细菌学检查，也不确切知道该病原菌对何种抗生素更有效，医生基于他的知识和治疗经验选择某种治疗方法，通常这种治疗对某些感染是有效的。虽然等细菌培养结果是最理想的，但由于部分痰涂片检出率低，等到细菌培养结果困难，为了节约医疗资源，且大多数感染初治有效，所以需要医生根据经验判断采用何种治疗。目前针对感染进行抗生素治疗形成了几种经验性治疗策略：1) 降阶梯治疗策略：对ICU和病区中的院内感染，特别是重症感染，在未获细菌培养和药敏结果情况下，起始就应用足够广谱的抗生素，以覆盖所有可能的致病菌。所选药物应根据本地区细菌流行情况，具有快速杀菌作用，以阻断感染的进展及由此引起的多器官功能不全。一旦明确病原菌（4872小时之后），即降级进行目标治疗，减轻广谱抗生素诱导耐药的压力，提高效益-成本比。2) 抗生素干预策略：就是指针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗生素的临床用药方案。抗生素干预策略，主要包括采取减少三代头孢菌素的使用等措施，有效地预防并减少ESBLs的发生和耐万古霉素肠球菌(VRE)的发生。3) 抗生素轮换治疗：不要单一使用1种或1类抗生素，要根据患者的病情选择抗生素的种类，充分利用可获得的所有广谱抗生素，不受疾病以外其他因素的影响。转换治疗策略：同类药物降级治疗策略；不同药物序贯治疗。2、目标治疗：待查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果合理选用抗菌药物。第二节 感染疾病的治疗（一）医院获得性肺炎医院获得性肺炎(HAP)的定义：指患者入院时不存在，也不处于感染的潜伏期，而于入院48小时后在医院发生的肺炎。入院48小时内出现的肺部感染不属HAP。而病人出院时正值感染潜伏期，出院后发生的肺炎，仍应考虑HAP。一般HAP均发生在入院72小时之后。【HAP的流行病学】1. 发病率：国外：0.51.0%（最高5.0%），院内感染的第二位(占感染总数1520%) ；ICU内第一位（25%）；机械通气者高达1860%（增620倍）。国内：1.33.4%，院内感染第一位(占29.545.2%)； 全国医院感染监控管理基地：2001-2005年100余所医院院内感染总现患率5.22%4.77%，HAP则1.8%1.94%。2. 病死率：美国HAP 18.8%， HCAP 19.8%，VAP 29.3%，为院内感染的首要死因（2006ATS年会），HAP全因死亡率达30% 70%。国内：24.1%（51篇4468例）。HAP不仅增加患者的身心痛苦，也造成社会巨大的经济负担；美国每例HAP住院延长79天，多花费4万美元；每年为此花费1220亿美元；上海延长31天，每例多花费万余元。【病原学】免疫功能正常的人中，HAP可能由多种多样的病原菌所致，常见的病原菌包括需氧革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，以及不动杆菌属。【美国胸科学会对HAP的临床诊断标准】1. 体温上升，38。2. 咳嗽、咳脓痰或呼吸道吸出脓性分泌物，可有肺部罗音、叩浊等体征。3. 白细胞计数增高，血氧分压降低。4. 胸片新出现的或进展性肺浸润影，可伴有空洞。5. 起病于住院72h后，术后24h后，机械通气48h后或拔除气管插管48h之内（呼吸机相关性肺炎）。具备5条者仅占48%；4、5+1-3中的2项可确诊。仅有前3项而未出现新的肺影，诊断院内获得性气管支气炎。【HAP的严重性分级】1. 轻、中度HAP：一般状态较好，多为早发性发病（入院5天；机械通气4天），无高危因素，生命体征稳定，无明显器官功能障碍。2. 重度HAP：晚发性发病，存在高危因素，或生命体征不稳定，或有明显器官功能障碍。【HAP的起始经验性抗感染治疗】怀疑有HAP、VAP或HCAP（各种严重程度）迟发性（5天）或具备多重耐药（MDR）的病原菌 否是抗菌谱有限的抗菌治疗对MDR进行广谱的抗生素治疗1) 无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗： 病原菌推荐的抗生素*肺炎链球菌头孢曲松流感嗜血杆菌或甲氧西林敏感金葡菌左氟沙星、莫西沙星或环丙沙星抗生素敏感的肠道革兰阴性杆菌或 大肠埃希菌氨苄西林/舒巴坦 肺炎克雷伯菌或 肠道杆菌属厄他培南 变形杆菌属 粘质沙雷菌2) 有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：可能的病原菌抗生素联合治疗*表3中列出的病原菌和MDR病原菌抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶） 铜绿假单胞菌或 肺炎克雷伯菌（ESBL+）碳青霉烯类 不动杆菌属或-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦）加上抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星或左氟沙星）或氨基糖甙类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）耐甲氧西林金葡菌（MRSA）加上利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌【HAP抗生素治疗的主要观点和建议】1. HAP(VAP)的经验治疗须用最佳剂量，以保证最大疗效；所有病例起始均应静脉给药，反应良好且胃肠功能正常者可转为口服用药。2. 疑为MDR病原菌时应联合用药，但尚无资料表明优于单药治疗。3. 未证实雾吸抗生素对HAP有益，但对MDR G-菌全身治疗无效时，可作为辅助治疗。4. 含氨基糖甙类的联合治疗有效时，氨基糖甙类药应在57天后停用。5. 适当治疗的疗程不宜长，对无并发症的 HAP应从传统的1421天缩短至7-10天，以减少细菌选择性耐药；更多选用组织浓度高、抗菌力强及不良反应少的药物；但对绿脓杆菌、不动杆菌、MRSA、真菌等感染，需较长疗程14天（短疗程治疗组有较高的复发率）。（二）中枢神经系统细菌性感染中枢神经系统细菌性感染的疾病包括：急性细菌性脑膜炎、细菌性脑脓肿、脑炎和脊髓炎、硬脑膜下积脓、化脓性颅内血栓性静脉炎、脑室分流术后颅内感染、切口感染等颅内感染以及开颅手术后感染。患者一般都很严重而且预后差。由于很多抗菌药物不能通过血脑屏障，在脑脊液中达不到有效治疗浓度，因此治疗困难，死亡率高。【中枢神经系统细菌性感染的疾病】一、急性细菌性脑膜炎1、致病菌：急性细菌性脑膜炎又称“化脓性”脑膜炎，主要感染细菌有流感杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、B组链球菌、李斯特菌等五种。不同年龄细菌性脑膜炎患者感染主要病原菌患者情况病原菌年龄1个月 B组链球菌、大肠埃希菌、李斯特菌年龄1个月50岁 流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、肺炎链球菌年龄50岁、免疫功能损害 肺炎链球菌、李斯特菌、革兰氏阴性杆菌院内获得性脑膜炎 金黄色葡萄球菌、肠道杆菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌2、细菌感染途径：1) 直接经鼻咽部黏膜侵入，随血流到达脑膜(如鼻窦炎)2) 继发于邻近感染病灶（如中耳炎）3) 继发于远隔部位的感染（如肺炎）4) 发生于颅脑创伤或手术后感染部位发生在软脑膜。3、发病机理及病理生理：4、临床表现：1) 发热2) 头痛3) 颈项强直4) 精神异常或意识障碍 四项症状有其二，即要考虑颅内感染。4、脑膜炎实验室诊断：1) 外周血像2) 血培养3) 腰穿脑脊液(CSF)： CSF培养：是诊断的金标准 CSF细胞学、生化：中性粒细胞占80%，CSF糖40mg/dl，CSF蛋白增加 CSF革兰氏染色：快速 CSF PCR检测：5种最常见的细菌DNA检测4) 头颅CT 或MRI 等影像学检查5、细菌性脑膜炎的抗菌治疗治疗原则： 尽快检出病原菌：病原菌图片染色、细菌培养、血培养，并进行药敏试验。 病原菌未明确前，根据临床资料作出病原判断，尽早开始经验治疗。 经验治疗应首选杀菌性、广谱性（必要时联合）、能透过血脑屏障的抗生素，而且应大剂量使用。 获知细菌培养及药敏结果后，根据经验治疗疗效和药物药敏试验结果调整用药。1) 依据脑脊液革兰染色推断进行治疗：病原菌首选可选肺炎链球菌万古霉素+三代头孢碳青酶烯，氟喹诺酮脑膜炎双球菌三代头孢青霉素G、氨苄西林、氯霉素、氟喹诺酮、氨曲南李斯特菌氨苄西林或青霉素G复方磺胺甲噁唑、碳青酶烯B组链球菌氨苄西林或青霉素G三代头孢流感嗜血杆菌三代头孢氯霉素、头孢吡肟、碳青酶烯、氟喹诺酮大肠杆菌三代头孢头孢吡肟、碳青酶烯、氨曲南、氟喹诺酮、复方磺胺甲噁唑2) 依据易感因素进行经验性治疗：易感因素常见致病菌抗生素颅底骨折 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、溶血性链球菌万古霉素+三代头孢(头孢吡肟或头孢曲松)穿透性脑外伤 金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌，尤其是表皮葡萄球菌；需氧革兰氏阴性细菌万古霉素+三代头孢万古霉素+碳青酶烯颅脑手术后 需氧革兰氏阴性细菌包括铜绿假单胞菌；凝固酶阴性葡萄球菌，尤其是表皮葡萄球菌 万古霉素+三代头孢万古霉素+碳青酶烯CSF分流 凝固酶阴性葡萄球菌，尤其是表皮葡萄球菌、金葡菌；需氧革兰氏阴性细菌万古霉素+三代头孢万古霉素+碳青酶烯3) 选择易透过血脑屏障的抗生素：易透入炎症时达有效浓度炎症时达一定浓度不易透入氯霉素青霉素头孢呋辛万古霉素二性霉素B磺胺药氨苄西林头孢噻肟氨基糖甙类多粘菌素类甲硝唑哌拉西林头孢曲松耐酶青霉素类克林霉素异烟肼氧氟沙星头孢他啶第一代头孢菌素阿奇霉素利福平环丙沙星头孢唑肟头孢哌酮大环内酯类乙胺丁醇亚胺培南头孢吡肟吡嗪酰胺帕尼培南头孢匹罗氟康唑美罗培南氨曲南氟胞嘧啶比阿培南磷霉素4) 保证足够的疗程：病原菌建议疗程（日）流感嗜血杆菌710脑膜炎球菌57肺炎链球菌1014李斯特菌1421B组链球菌1421革兰阴性菌21葡萄球菌215) 治疗停药指征：A. 脑脊液细胞数及各项生化指标基本恢复正常 白细胞40mg/dl 蛋白质60mg/dlB. 革兰染色及培养等病原学检查阴性6) 细菌性脑膜炎的并发症癫痫发作在疾病后期发作，脑膜炎经处理已控制的情况下出现，儿童发生率30-40%。治疗：A. 短效抗癫痫药针对快速发作 劳拉西泮0.05 mg/kg 地西泮0.25-0.4 mg/kg B. 长效抗癫痫药 苯妥英钠18-20 mg/kg (起始量) 5-8 mg/天 (维持量) 苯巴比妥10-20 mg/kg/次 丙戊酸二、细菌性脑脓肿主要感染途径：1) 邻近感染灶蔓延而来，如中耳炎、乳突炎、鼻旁窦感染 2) 远隔部位感染灶血行播散，如肺脓肿、脓胸、骨髓炎、腹腔感染等，病死率更高3) 创伤感染，尤其是战时颅脑创伤 4) 手术后感染，多与脑室引流管和硬脑膜下引流管放置时间较长有关 致病菌种类与感染来源密切相关：总的来说链球菌最为常见，占60%70%。源自邻近部位感染脑脓肿常为G-肠道杆菌。创伤或术后脑脓肿主要是金黄色葡萄球菌。厌氧菌（主要是类杆菌）相当常见，且常与需氧菌并存的混合感染。 三、硬脑膜下积脓1. 脓液积聚于硬脑膜和蛛网膜之间的不同部位，症状体征不同。2. 主要来源于额窦和筛窦感染，较少源自中耳和乳突感染。3. 主要病原菌为需氧链球菌和金黄色葡萄球菌，也可能是G-杆菌、肠球菌、厌氧菌。4. 成人，颅脑损伤、手术后感染和硬脑膜下血肿继发感染多见。四、化脓性颅内血栓性静脉炎 1. 主要来源于鼻旁窦（额窦，筛窦）、中耳、乳突、面部和口咽部感染。预后不良，总病死率约34%。2. 静脉海绵窦、横窦和上矢状窦最易发生，可同时引起硬脑膜外脓肿、硬脑膜下积脓和脑膜炎。3. 最常见病原菌是金黄色葡萄球菌，较少见病原菌有凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌、G-杆菌、厌氧菌；真菌有曲霉菌、毛霉菌和根霉菌。四、脑室外引流脑脊液感染污染单纯CSF培养和(或)革兰染色阳性脑室外引流细菌定植多次CSF培养和(或)革兰染色阳性， 除发热外没有临床症状可疑的脑室外引流相关感染CSF糖水平进行性降低， 蛋白增高， 细胞数增加， CSF培养(或)革兰染色阴性脑室外引流相关感染CSF糖水平进行性降低， 蛋白增高， 细胞数增加， 一次或多次CSF培养(或)革兰染色阴性， 除发热外无临床症状脑室炎CSF糖水平低， 蛋白水平高， 细胞数增加， 发热， 脑膜炎表现， 颈项强直， 畏光， 意识障碍， 癫痫或濒死（三）中性粒细胞减少伴发热中性粒细胞减少性发热是血液科患者最主要的感染表现，它可能导致5%10%的病死率。80%的急性粒细胞性白血病患者，在化疗的过程中至少出现一次发热。【定义】粒减的定义是中性粒细胞(ANC)绝对值 0.5 109 /L，或 1.0 109 /L而预计近期临床情况恶化。发热指单次口腔或耳温38，或单次腋温37.5。对一般情况差的患者，尤其是老年患者应重视感染时无发热或低体温的表现，如皮肤损害、低血压或组织低灌注等。【危险程度】中性粒细胞 感染风险1X109/L 不大0.5X109/L 很大0.1X109/L 严重感染及血液感染风险大【症状体征】患者因为缺乏正常粒细胞反应，因此常见的感染症状和局部红、肿、热均不明显，感染主要症状是发热、咽痛。常见感染部位为口腔、咽喉，次为肛周、皮肤，时间长者可有肺部、胃肠道、血液感染。 【实验室检查】1. 血常规：1) 白细胞计数减少2) 中性粒细胞绝对计数减少3) 分类：淋巴细胞相对增多，粒细胞胞浆中可见核固缩、空泡及毒性颗粒2. 骨髓检查： 1) 各阶段粒细胞明显减少2) 单纯粒细胞减少缺乏者红系及巨核系正常3) 其它造血系统疾病或恶性肿瘤骨髓转移表现为相应的骨髓像【初始抗生素治疗】1. 低危患者的治疗：口服或单药治疗。建议口服环丙沙星加阿莫西林和(或)克拉维酸钾。2. 高危患者的治疗：单药或联合静脉用药。建议应用氨基糖甙类合用头孢吡肟或-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类(厄他培南除外)抗生素。3. 高危患者糖肽类抗生素等的应用：初始抗感染治疗不宜加用糖肽类。应用糖肽类的指征包括：严重的黏膜炎、血管插管部位出现的感染征象，培养出MRSA、严重败血症、感染性休克或呼吸窘迫。糖肽类药物(万古霉素或替考拉宁)应与头孢吡肟、碳青酶烯或派拉西林和(或)三唑巴坦联合，若加用氨基糖甙类药物，推荐用阿米卡星。4. 初始治疗35 d之内无发热患者的处理：口服用药低危患者继续使用2 d抗生素之后停药，静脉用药者改口服。高危患者继续静脉用原抗生素，病原一旦明确即改为针对性治疗。5. 初始治疗35 d后仍持续发热患者的处理：首先进行重新评估，考虑是否为非细菌感染或耐药菌感染。重新评估包括复习全部既往培养结果，仔细查体，重复胸部X线或可能感染脏器的影像学检查等。此时病情无进展而同时应用糖肽类时，应考虑停用糖肽类抗生素。病情进展而未应用糖肽类时，应考虑加用。如果发热持续至57 d而粒减预计近期不会改善，应加用抗真菌药物，如既往应用唑类抗生素者，建议应用二性霉素B，有新型抗真菌药成功应用经验的单位可考虑应用伏立康唑或卡泊芬净。此时也可考虑增加覆盖嗜麦芽假单胞菌或耐万古霉素的肠球菌药物。6. 抗生素的治疗时间：如果患者在初始抗生素治疗35 d内退热，而中性粒细胞0.5 109 /L，则退热48 h后停药。在初始治疗第7天时中性粒细胞仍 0.5 109 /L，但临床情况好的低危患者也可在退热57 d后停用抗生素。反之，中性粒细胞0.5 109 /L之后45 d应停药重新评估，如果中性粒细胞持续单一细菌感染。临床表现： 1) 寒战、高热、大汗。2) 肝区或右上腹痛，伴厌食、乏力和体重减轻等症状。 3) 多发性症状最重，单发者症状较隐匿。 4) 查体：右季肋饱满状，局限性隆起，肝区叩击痛，肋间压痛，皮肤凹陷性水肿；肝肿大、明显触痛。5) 化验：WBC增多，肝功能损害。6) X线透视：右叶脓肿可见右膈肌升高，运动受限；肝影增大或局限性隆起；反应性胸腔积液；钡餐：胃小弯受压、推移。7) B超：肝内液平，诊断性肝穿刺抽脓可确诊。二、胆道外科感染 病原菌：1) 肠源性革兰阴性杆菌最常见，其次革兰阳性球菌和厌氧菌。肠道杆菌科细菌(大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌