颈动脉斑块稳定性的研究进展.doc

. 颈动脉斑块稳定性的研究进展 内一科 闫文静摘要文章概述了颈动脉斑块形成、发展和破裂的病理机制，与颈动脉斑块稳定性有关的因素，诊断的现状以及增强斑块稳定性、防止斑块破裂和减少缺血性卒中发生的措施。关键词颈动脉斑块；缺血性卒中；稳定性Progress in Research on Stability of Carotid PlaqueABSTRACT The article summarizes the pathological mechanism of the formation，development and rupture of carotid plaques，the relative factors in the stability of carotid plaques，the present situation of diagnosis，enhancing the stability of carotid plaques，the measures in preventing plaques from rupture an d decreasing the occurrance of ischemic strokeKEY WORDS carotid plaques_ ischemic stroke_ stability 近年来，许多学者将目光从颈动脉狭窄导致缺血性卒中转移到颈动脉斑块稳定性的不同与缺血性卒中的关系上来。大量研究发现，如颈动脉斑块稳定，则单纯的轻中度颈动脉狭窄是良性的。稳定性颈动脉斑块不易破裂导致脑缺血症状，而不稳定性斑块即使不引起严重狭窄，也会造成不同程度的缺血性卒中或血管性痴呆。因此，研究颈动脉斑块稳定性的机制，提高诊断水平，对防止斑块破裂和预防缺血性卒中的发生具有重要意义。 1 颈动脉斑块的形成和发展 11 颈动脉斑块的形成颈动脉斑块的形成是外界环境因素和内在的多基因调控异常共同作用的结果。内皮型NO合酶的错义突变导致NO减少，血管内皮功能受损，使颈动脉斑块形成的易感性增加。同时，在致病因素，如高同型半胱氨酸血症、C一反应蛋白、氧化型低密度脂蛋白(OXLDL)等的作用下，引起颈动脉血管内皮慢性炎症性损伤，通透性增加。血浆中增高的LDL通过受损的血管内皮细胞在内皮下沉积并进行氧化修饰，加之力学因素的参与，进一步损害血管内皮细胞，促使内皮细胞产生自由基、过度表达黏附分子、趋化因子和活性肽，从而介导单核巨噬细胞与血管内皮黏附进入动脉壁，并通过其表面的清道夫受体，大量吞噬沉积的OXLDL，形成富含泡沫细胞的脂纹。也有学者研究认为，微生物，如肺炎衣原体也参与了这一进程。 12 颈动脉斑块的发展颈动脉斑块的发展是调控基因，如cMyb高度表达1、2，诱导泡沫细胞分泌和激活细胞因子，产生复杂的大分子细胞外胶原基质所致。血管内皮下脂质聚积的增加，逐渐形成表面以胶原成分为主的纤维帽包绕，中心富含胆固醇脂质核心的颈动脉斑块。这一过程的最终平衡是由生长因子(多形性第7蛋白酶因子等)和生长抑制因子(凝血酶原激活物抑制因子3-5等)共同决定的。在颈动脉斑块的进展中，一方面平滑肌细胞等产生稳定斑块的细胞外胶原基质成分，促进平滑肌细胞的迁移和增生，胶原连接组织产生增加，这些细胞因子和血管肽的受体在新生内皮细胞和斑块平滑肌细胞中的表达明显增加。凝血酶原在新生的内膜中活性增加，其受体也在颈动脉斑块组织中呈现高度表达，上述因素增加斑块硬度和纤维帽厚度，促进斑块的稳定。另一方面，由脂质介导的炎症反应导致基质成分降解，伴随脂质的增加，OXLDL在血管内皮下沉积，引起内皮损伤和过多的淋巴细胞聚集，刺激炎性细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞分泌大量的细胞黏附分子和胰岛素样生长因子6。在复杂的斑块组织中过度表达的生长因子，其活性很低，平滑肌细胞表现为衰老型，各种因子对衰老的平滑肌细胞的作用是导致细胞凋亡而不是增生，当细胞被迫进人细胞周期，则发生凋亡而不是复制。值得注意的是，最近关于颈动脉斑块稳定性的研究基本集中于斑块形成、发展的化学和分子生物学机制、内皮细胞产生的血管活性物质以及化学成分控制的血管重塑，而对物理因素与颈动脉斑块的稳定性的关系研究较少。这使我们陷人了误区，因为动脉内血液循环更大程度上是一种力学功能。颈动脉斑块破裂导致的缺血性卒中也属于力学领域。力学研究与化学和分子生物学研究同样重要，但遗憾的是还未被广泛用于评价脑血管功能和疾病。 2 影响颈动脉斑块稳定性的因素 21 内部因素斑块不稳定的主要因素是纤维帽厚度、纤维帽的炎症和修复过程、偏心脂质核心的大小和坚固性。薄的纤维帽通常充满了富含脂质的泡沫细胞，特别是在偏心斑块的肩部，即脂质坏死中心靠近腔面的左右角，炎性细胞容易从这一部位进入内皮下组织。纤维帽变薄主要与脂质的过度浸润和所承受的血流切应力增加有关。富含脂质的泡沫细胞能够增加斑块的表面张力，吸引单核细胞向内膜下迁移，导致炎性细胞聚集。过多的脂质沉积还可通过促进炎性介质分泌来加剧炎症反应。活化的巨噬细胞和平滑肌细胞可分泌基质金属蛋白酶、间质胶原酶(MMP1)和明胶酶(MMP-2)，降解纤维帽的主要蛋白连接组织成分即I型胶原纤维和弹力纤维。在斑块形成的早期，该酶能促进平滑肌细胞迁移，后期则降低斑块的稳定性，使纤维帽变薄。参与自身免疫反应的T淋巴细胞、其他炎性介质和肿瘤坏死因子等可抑制平滑肌细胞胶原基因的表达，促进平滑肌细胞凋亡，导致泡沫细胞破裂、脂质外溢和软脂质核心的增大，诱导斑块内血栓形成，使斑块稳定性下降。此外，斑块内有无出血、斑块表面是否规则、有无溃疡及溃疡的深度以及斑块的增长速度均是影响斑块稳定性的重要因素。Schminke等7对颈动脉斑块连续观察18个月，发现在B超检查中呈显著低回声和表面不规则或有溃疡的斑块增长20。斑块破裂使血液与斑块脂质核心中组织因子等致凝物质接触，激活凝血系统从而形成血栓，临床表现从无症状到缺血性卒中存在很大的差异性。其病情与斑块破裂程度即脂质核心是完全暴露或仅有斑块表面溃疡、凝血与红溶状态、有无血管痉挛、血管闭塞程度、闭塞血管是否再通和侧支循环的建立情况等有关。斑块表面破裂血管的愈合及新生血管的出现，是斑块快速进展的主要原因8。 22 外部因素 在颈动脉斑块稳定性的理论中必须考虑力学因素。在吸烟和胆固醇水平较高的西方老年男性中，颈动脉颅外段可发生动脉粥样硬化形成斑块，在通过颞骨岩部的颈动脉段中则根本不形成动脉粥样硬化。很明显，动脉壁的张力是形成斑块的重要因素，高血压患者颈动脉斑块的发生率较高也可证实了这一点。但是，也有时张力也是难以解释的，比如颈动脉斑块似乎易于发生在动脉支持结构较差处、动脉反复弯曲处或动脉扩张处(颈动脉分叉)。这些位置都存在斑块形成的切应力因素，有血流紊乱和切应力改变，而斑块产生引起的血流紊乱又进一步刺激了斑块的生长。切应力改变引起斑块形成的机制还不清楚，一些学者认为是脂蛋白易于进人血管壁，一些学者认为是血小板易于沉积到血管壁。而切应力引起的内皮细胞功能紊乱则是公认的因素。过去认为颈动脉粥样硬化与切应力有关，现在则认为与紊乱血流有关的易变切应力才是主要的发病因素。血管痉挛、管壁张力增高和血流压力梯度对斑块产生切应力，易变切应力不仅是构成斑块类型的重要因素，也是斑块破裂的主要外部因素。易变切应力越明显，斑块中脂质所占的比例也越大。易变切应力导致血管内皮细胞分泌的黏附分子和趋化因子增加，加重纤维帽的炎性细胞浸润和胶原降解，从而降低斑块的稳定性。造影发现，斑块破裂易发生于偏心狭窄斑块近心端肩部9-11，该处血流易变切应力最明显，纤维帽最薄，是炎性细胞聚集处。狭窄程度轻的斑块表面钙化也较轻，胶原基质少，脂质成分多，易发生破裂，多数破裂斑块的管腔狭窄50 。纤维帽越厚，受到的血流易变切应力越不明显，斑块越不容易破裂。一般认为，斑块内脂质核心占斑块体积的40 以上为软斑块。脂质核心占的成分越大，纤维帽越薄，越易破裂12,13。 3 颈动脉斑块稳定性诊断的现状尽管目前尚未统一颈动脉斑块稳定性的客观诊断标准，但B型超声、MRI影像学检查对斑块稳定性韵分析取得了长足进展。有些实验显示，尽管有些临床生化检查指标，如OXLDL、白细胞弹性蛋白酶、MMP、CD40配体等与颈动脉斑块稳定性有关，但目前尚无特异性指标。B型超声检查因其无创、简便易行和可重复等优点，成为颈动脉斑块诊断的首选影像学检查方法。高分辨率、多功能超声诊断仪的应用，使颈动脉结构更加清晰。因此，B型超声普遍应用于颈动脉斑块形态学的分析。根据斑块回声的一致性和回声强度，使B型超声在诊断颈动脉斑块稳定性方面有了初步可以参考的指标。有学者认为，B型超声与声学密度定量技术相结合可更好地判断斑块的性质。另外，对B型超声在判断斑块的面积、斑块表面有无溃疡、鉴别斑块为瘤样或附壁斑块以及颈动脉管腔的狭窄程度方面进行了有益的探索。有研究认为，可以根据超声结构大致判断斑块的稳定性，活动指数(RI)52时，应积极进行内外科干预治疗14。Schminke7等在B型超声的基础上，利用计算机使用三维功率超声技术模型对斑块的稳定性进行了探测。也有学者通过观察斑块的体积、斑块表面的溃疡深度、不规则性和纤维帽的厚度来判断颈动脉斑块的稳定性15,16。但超声诊断结果与操作者的经验和主观判断有很大关系17。在MRI T1、T2和质子加权像上，陈旧性出血或血栓、脂质、纤维组织和钙化有不同的信号，将其结合起来可用于斑块成分的分析。高分辨率MRI还可用来精确测量管腔的狭窄程度。Roberts等18用动态对比增强MRI来判断斑块表面新生血管的数量和大小，从而估计斑块的稳定性并预测发生缺血性卒中的可能性。目前还可用腔内超声和腔内MRI检查冠状动脉病变，但由于颈动脉斑块可能不稳定和有发生卒中的危险性，所以上述检查并不适用于颈动脉斑块。另外，DSA由于有创、价格昂贵，仅仅用于颈动脉外科手术前的检查。 4 增强颈动脉斑块稳定性的措施对颈动脉斑块引起的管腔轻中度狭窄采取外科手术由于风险较高，目前国内外学者对此均采取谨慎态度。在药物治疗方面，任何能够改善血管内皮功能、促进斑块内基质合成增加和降解减少的措施，都能使斑块的稳定性得到增强。 41 调脂药物B型超声和MRI发现，他汀类调脂药物虽然几乎不改变颈动脉斑块的大小，但临床急性缺血性卒中的发生率却明显下降19-21，这主要与斑块内成分改变，脂质减少，炎症反应减轻，内皮功能改善，从而使斑块的稳定性增强有关。在LDL259 mmoFL(100 mgd1)的人群中，缺血性卒中的发病率和恶化率均很低。他汀类药物能够抑制内源性胆固醇的合成，通过受体途径促进肝脏对LDL的摄取，升高高密度脂蛋白(HDL)，促进斑块内胆固醇的逆转运，减少斑块内脂质成分和斑块内的炎性细胞，抑制单核细胞向内皮的黏附和跨膜迁移，减轻炎症反应，使巨噬细胞分泌的MMP减少，防止巨噬细胞引起的基质降解，促进胶原纤维增生。有炎性标志物，如C-反应蛋白增高的缺血性卒中患者应用这些药物则受益更大。有效的药物治疗数周后即能观察到内皮功能的改善。他汀类药物还能使胆固醇脂转化成不溶性的单水化胆固醇结晶，从而使脂质核心的硬度增加。这类药物对血脂异常者能够起到预防颈动脉斑块形成的作用，对已形成的斑块则能够增强其稳定性。 42 抗氧化剂由于OX-LDL在颈动脉斑块的形成、发展中起关键作用，因此人们试图应用抗氧化剂预防和稳定颈动脉斑块。体外实验表明，维生素E和丙丁酚等抗氧化剂22,23的应用已获得成功，这为治疗不稳定性颈动脉斑块和预防缺血性卒中展示了可喜的前景。然而，欧美国家进行的体内实验却发现，抗氧化剂的临床疗效不如体外实验中好。这种不一致可能是患者的个体差异和所选剂量差异引起的。抗氧化剂的作用机制可能是通过脂蛋白进入内皮细胞并与之结合，清除自由基，产生抗OX-LDL作用；也可能是保护LDL的表面结构，从而抑制LDL的氧化修饰，降低泡沫细胞中OX-LDL的含量，从而保护血管内皮细胞。此外，有人发现，丙丁酚可使损害部位的巨噬细胞减少，而使平滑肌细胞增加，斑块中脂质核心所占比例下降，纤维帽的厚度增加，从而使斑块的稳定性增强。 43 基因疗法转基因治疗目前主要针对LDL和HDL。将人apoA-I基因经静脉转入小鼠体内，可使斑块内巨噬细胞数量和活性降低，且高脂喂养后的斑块面积是对照组的l/724。有资料显示，在颈动脉斑块的发生、发展过程中，无论是在体内还是在体外c-Myb25活性对正常动脉结构内血管平滑肌细胞的增殖都并不是必需的，但在血管炎性损伤后，c-Myb对血管平滑肌细胞的增殖过程却起着极为重要的作用。C-Myb阴性表达使血管平滑肌细胞从Gl到s期的转录活动受阻。如何用药物调控C-Myb的表达是目前的研究热点。 5 结束语总之，虽然对颈动脉斑块发病机制和斑块稳定性的研究已取得了一些进展，但缺血性卒中的发病率仍然很高。如何加强力学因素，尤其是切应力因素方面的研究；如何比较不同类型缺血性卒中患者颈动脉斑块性质的异同；如何尽快制定颈动脉斑块稳定性的统一诊断标准，提高诊断的准确性以及如何筛选增强斑块稳定性的有效方法仍是今后研究的重要课题。参考文献l LambertDLNShepherdL，et a1Localization of c-Myb and induction of apoptosis by antisolse oligonucleotide C-Myb after angioplastv ofporcine coronary arteriesArterioscler Thromb Vase Biol,201121：1727一l7322 Kasono K,Heike Y, Xiang J ,et a1 Tetracycline-haduced expressionof an anti-c-Myb single-chain anttmdy and its inhibitory effect onproliferation Ofthe human leukem ia cellline K562Cancer Gene Ther2010，7：l5ll593 Hasenstab D1ea H Ciowes AW.Local plasminogen activator inhibitor type l overexpression rat carotid artery eIlhances thrombosisand endothelial regeneration wh inhibiting th 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bifurcation：highreSohtinn MR1 with histological correhtionStroke201l，32：25l6252110 Cioo0ne FProntera CPini B，et aL Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandha E synthase symptomatic atherosclerotic plaques as a basis ofprostaglandha E(2)-dependent plaque instabilityCireuhtion20011O4：92l一92711 武剑，王拥军，李慎茂，等37例颈动脉粥样硬化患者的超声MRA和DSA对比研究中华老年心脑血管病杂志，2000，2：353812 Mofidi Crotty TB,McCarthy Pet a1Association between plaquehastability，angiogenesis and symptomatic carotid occlusive diseaseBR J Surg201188：945 95013 McCarthy M J，Loftus IM ，Thompson M M ，et a1Angiogen esis an dthe atherosclerotic carotid plaque：an associatinn between symptomatology and pbque morphologyJ Vase Surg，1999，30：26126814 Pedro U，Fernan des e Fernan des JPedro M M ，et aL Ultrasonographic risk score of carotid pbquesEur J Vase Endovasc Surg，201224：49249815 ReddickWE，Taylor JS，Fletcher BDDynamicMR knaghag(DEMP4)of microcirculation bone sarcomaJ Magi Reson Imaghag19991O：277-28516 Kerwim WsCai 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