医学遗传学精品课件(南方医科大学)第十三章发育遗传学

第十三章发育遗传学与先天性发育缺陷 南方医科大学医学遗传学教研室熊符教授xiongfu 本章重点 掌握发育遗传学 先天性发育缺陷等基本概念掌握受精的过程掌握发育过程中的遗传学控制因素掌握常见的先天性发育缺陷性疾病了解人体胚胎早期的发育过程了解导致发育缺陷的原因 从生物学角度来说 发育是生物的细胞分裂 分化 形态建成 生长繁殖的一系列过程 从遗传学角度来说 发育是基因按照特定的时间 空间程序表达的过程 研究基因对发育的调控作用的学科就是发育遗传学 DevelopmentalGenetics 什么是发育遗传学 主要内容 受精胚胎的早期发育发育过程的遗传控制先天性发育缺陷 成熟精子和卵子相遇融合为合子的过程低等动物可以是体外受精 高等动物是体内受精 精子获能精子结合于透明带顶体反应精子在透明带溶解出小孔精卵质膜融合 受精的过程 获能 capacitation 在雌性生殖道接受雌性分泌物质的作用 从而获得受精能力的过程精子的超活化 Ca2 浓度升高 使精子运动能力明显提高代谢变化 葡萄糖代谢增强 cAMP水平升高 磷脂酶激活 顶体素原激活成为顶体素 精子膜结构重组 流动性变化 受精的过程 机制 雌性生殖道中的白蛋白去除精子膜表面胆固醇 某些蛋白和糖钾离子流出引起膜电位进一步降低特定蛋白质的磷酸化精子的趋化性 卵子或周围的滤泡细胞可分泌趋化因子 受精的过程 精卵识别 精子质膜的卵结合蛋白与卵子透明带中的精子受体相互识别精子受体 ZP1 ZP2 ZP3形成的复合物卵结合蛋白 b 1 4 半乳糖转移酶 I顶体反应 acrosomalreaction 获能精子在穿透放射冠和透明带时 顶体内容物释放 酶解卵泡细胞间质 透明带和卵质膜 形成精子穿过的通道皮层反应 防止多精子受精精子进入卵子后导致卵膜去极化 使精子受体失活皮质颗粒释放 进入卵黄膜和质膜间的间隙 引起透明带 硬化 形成受精膜原核形成与融合卵子被激活完成第二次减数分裂 释放第二极体雄原核和雌原核在细胞中部靠拢 融合 形成二倍体受精卵 受精的过程 在精子接触点上 磷脂酰肌醇信号激活产生DAG和IP3DAG 激活蛋白激酶C 启动DNA复制IP3 内质网Ca2 释放 形成钙波 钙离子浓度的规律性跃迁 使皮质颗粒释放 皮层反应的信号途径 主要内容 受精胚胎的早期发育发育过程的遗传控制先天性发育缺陷 胚胎早期发育的过程 1 卵裂 cleavage 受精卵形成后 不断分裂形成较小的细胞的过程卵裂产生的细胞成为卵裂球 blastomere 哺乳类卵裂后产生有空腔的胚胎 囊胚 blastula 或胚泡 blastocyst 卵裂的最后结果植入子宫内膜的胚胎胚胎中空 称为囊胚或胚泡分化产生两大类细胞 内细胞团 将来发育为胚胎 胎膜滋养层 与子宫壁相互作用 在特定位置形成胎盘 2 桑椹胚 囊胚 桑椹胚 8 16细胞期的胚胎 包裹在透明带内胚胎的第一次细胞分化 随着细胞数的增多 表面细胞逐渐分化为滋养层细胞 中央的细胞将分化为内细胞团成腔 cavitation 表面的滋养层细胞向内一侧膜上的钠钾泵 Na KATPase 将Na泵入囊胚腔 使渗透压升高水分渗入 囊胚腔逐渐扩大 形成囊胚 3 原肠胚发育 胚胎由囊胚继续发育 由原始的单胚层细胞发展成具有双层或三层胚层结构的胚胎 称为原肠胚 或神经胚 不同物种有不同的方式 内陷 invagination 海胆内胚层内卷 involution 两栖类内胚层内移 ingression 海胆中胚层果蝇中胚层分层 delamination 哺乳类下胚层外包 epiboly 多物种外胚层 二胚层胚盘的形成 第2周 滋养层细胞分化 内层的细胞滋养层 单层立方上皮 持续有丝分裂补充合体滋养层外层的合体滋养层 融合成多核细胞 细胞界限不清 强侵袭性 侵入子宫内膜 引起子宫内膜细胞凋亡 帮助胚胎的植入 绒毛干发育 绒毛干与子宫蜕膜紧密结合 固定胚体绒毛间隙 绒毛干间的间隙 充满来自子宫螺旋动脉的母体血液胚胎早期整个绒毛膜表面绒毛均匀分布 此后则基蜕膜侧的绒毛进一步生长 形成丛密绒毛膜 与基蜕膜组成胎盘包蜕膜侧逐渐退化 成为无绒毛的平滑绒毛膜 进而随着胎儿的长大 羊膜 平滑绒毛膜和包蜕膜 子宫壁 与壁蜕膜融合 子宫腔消失 绒毛膜的发育 二胚层胚盘的形成 两胚层胚盘 胚发育第二周 内细胞团分裂形成两层细胞 近胚泡腔一侧的一层立方形细胞称内胚层 其上方的一层柱状细胞称外胚层 内外胚层细胞紧密相贴形成一个圆盘状的胚 胚盘是胚体发育的原基 上胚层 epiblast 较厚 立方柱状上皮 胚体所有细胞的来源下胚层 hypoblast 又称原始内胚层primaryendoderm 小立方细胞 三胚层细胞的形成 来自原条的上胚层细胞向下迁移 并经EMT Epithelial MesenchymalTransition EMT 分化为间充质细胞 在上胚层和下胚层之间形成中胚层一部分细胞进入下胚层 并取代下胚层细胞 成为内胚层中胚层和内胚层出现后 上胚层改称外胚层 二胚层胚盘 原条 下胚层 中胚层 内胚层 脊索 notochord 的发育 来自原结的上胚层细胞向头侧迁移 沿中线在内胚层和外胚层之间形成的细胞索 称为脊索中空 中央为脊索管脊索到达前端内 外胚层交汇处停止 该处为脊索前板 prechordalplate 口咽膜和泄殖腔膜 脊索头侧和原条尾侧 存在无中胚层的小区域 该处内 外胚层交汇分布称为口咽膜和泄殖腔膜 三胚层的分化 外胚层 分化为神经管 神经嵴和表皮脊索背侧外胚层增厚成神经板 进而下陷成神经沟 两侧隆起成神经褶 进一步隆起靠拢闭合成神经管 头尾开口分别为前 后神经孔 后期愈合 神经嵴 神经管闭合过程中外侧缘细胞分化形成的纵向细胞索中胚层 间充质轴旁中胚层 紧邻脊索的部分 将形成体节 进而分化为真皮 骨骼肌和中轴骨骼 脊柱 肋骨 间介中胚层 轴旁中胚层和侧中胚层之间的部分 形成泌尿生殖系统侧中胚层 最外侧的部分 先形成胚内体腔 与胚外体腔相通 将侧中胚层分为两层 体壁中胚层 与外胚层相贴 胸腹部和四肢真皮 骨骼肌 骨 血管等脏壁中胚层 与内胚层相贴 呼吸 消化管的肌组织 血管 间皮 结缔组织内胚层内胚层被包入胚体形成原始消化管 进一步分化为呼吸道和肺 消化道和消化腺 以及中耳 甲状腺 甲状旁腺 胸腺 膀胱等 主要内容 受精胚胎的早期发育发育过程的遗传控制先天性发育缺陷 基因在细胞分化和细胞决定中的作用 基因与发育过程 个体发育阶段性转变的过程 实质上是不同基因被激活或被阻遏的过程 在发育的某个阶段 某些基因被激活而得到表达 另一些基因则处于被阻遏状态 在发育的另一阶段 原来被阻遏的基因因激活而表达了 原来表达的基因却被阻遏 基因是否得到表达 可从它的表达产物一蛋白质或转录产物mRNA 差异显示 或通过比较突变型与野生型的表型来推断 卵裂的机制 基本机制是有丝分裂 受到cyclin CDK调控早期分裂所需调控蛋白来自卵子储存 所以周期短 速度快 后期则逐渐激活合子基因中心体行为调控细胞质的分隔 对后续发育有重要意义 卵裂的机制 分子调控 TE 滋养层细胞ICM 内细胞团PE 原始内胚层EPI 上胚层 Oct4 表达于人囊胚内细胞团 ICM 并参与维持干性 同时调控FGF4表达 诱导TE细胞的增殖Nanog 表达于ICM并参与维持干性 对于产生原始内胚层细胞必需Cdx2 强表达于滋养层细胞 TE 对维持TE分化必需 可抑制OCT4表达Tead4 TE分化和功能所必需 位于Cdx2上游 调控ICM TE分化的重要分子 胚胎发育过程中决定细胞分化的主要信号分子 FGF TGF BMP Wnt RA Shh 胚层形成中的细胞分化及信号分子 原条发育的相关调控分子 二胚层胚盘的形成 二胚层胚盘的形成 关键转录因子指导ICM干性维持和分化 外胚层的发育 神经发生 中胚层的发育 从胚胎干细胞向中胚层特化过程中细胞表面标志分子表达模式 SRY 生殖嵴细胞 XY Sertoli细胞 抑制原始生殖细胞的减数分裂 分泌抗穆勒氏管因子 使其退化 引导附近的间充质细胞迁入生殖嵴 为精子形成提供结构支持 形成睾丸索 最终形成曲精细管 诱导睾丸间质细胞 Leydig 形成 后者分泌睾酮 诱导雄性生殖管道和外生殖器官的形成 SRY与性腺细胞的分化 SRY的作用机制 SRY编码一个转录因子 通过调节下游基因的表达 引起前体细胞向睾丸支持细胞分化 Sox9是最重要的一个SRY下游基因 在性别决定中起着比SRY更为直接和普遍的作用 它在所有雄性脊椎动物中都特异表达 SRY对性别分化的作用 是通过激活sox9基因的表达来实现的 它只是sox9的 开关 其他动物可能利用其他的开关或直接来调控sox9的表达 J Polancoetal 2007 性腺的分化命运取决于FGF9与Wnt4间的颉颃关系 sox9激活FGF9 FGF9蛋白分泌到细胞外 通过信号转导过程作用于本身和邻近前体细胞的sox9基因 维持其表达水平的平衡 保证分化的同步 Wnt4在性别决定过程中仅在雌性生殖嵴表达 与FGF9有明显的拮抗作用 主要内容 受精胚胎的早期发育发育过程的遗传控制先天性发育缺陷 先天性发育缺陷 定义患儿在出生时即在外形或体内所形成的 非分娩损伤所引起的 可识别的结构或功能缺陷 又称先天畸形 特点先天存在的可以是遗传因素 也可以是环境因素造成出生时可以发现 也可在生后几年才出现 1 先天性发育缺陷的临床先天性发育缺陷的类型先天性发育缺陷的诊断神经管缺损先天性心脏病 体表畸形 唇 腭裂 侏儒 裂手 海豹畸形功能异常 耳聋 智力低下遗传病 Down综合征发育残疾 孤独症广义的出生缺陷包括 宫内发育迟缓 早产等 先天性发育缺陷类型 先天性发育缺陷的诊断 B超或彩超检测胎儿畸形羊水穿刺检测胎儿的代谢 染色体组成 基因缺陷绒毛膜活检分析染色体脐血穿刺取检测血液学 染色体或基因B超下胎儿镜观察胎儿畸形及活检X线造影观察胎儿外部畸形 神经管缺陷 neuraltubedefect NTD 是一组包括无脑儿 脊柱裂等疾病的严重BD我国每年约有8 10万NTD胎儿出生妊娠第3周 第4周末 神经管形成和闭合期 所有能干扰其正常发育的因素 遗传 环境 都可使神经管的闭合发生障碍 从而产生NTD NTD的遗传学和发病机理 90 以上散发 属多基因疾病 病因 遗传性 染色体异常 如13三体 18三体 三倍体和其他结构性染色体畸形 孟德尔遗传性疾病 如Meckal综合症 Roberts氏综合症 X 连锁性无脑等 非遗传性 环境因素 包括药物 如Valproate 抗痉挛药物 维生素A等 物理因素 如高温 酒精 和母体代谢异常 如母体叶酸缺乏 孕妇糖尿病等 一 脊柱裂 myeloschisis N管脊髓部分未关闭隐性脊柱裂 spinabifidaocculta 脊柱裂而无椎管内容物膨出者 常见于腰骶部显性脊柱裂 脊膜突出 meningocele 膨出的囊腔内壁与硬脊膜 和蛛网膜 相延续 囊内可为脑脊液或其它物质充填 但无神经组织脊髓脊膜突 脊髓携神经根在椎板缺损处随囊腔向背侧膨出 并与囊腔内壁及周围组织发生程度不等的粘连脊髓裂 脊髓突出 神经组织广泛露于表面 二 无脑畸胎 ancncephalus N管头段部分未关闭 脑为露在外面的变性组织 B超下示无脑儿 NTD的再发风险和预防再发风险 群体发生率0 2 0 4 已生了一个患儿 3 5 已生过两个患儿 10 预防1 补充叶酸2 孕前检查 排除孕前病毒感染3 孕期预防感染4 产前筛查 甲胎蛋白 AFP 孕14 20 6周 B超 孕14 18周 无脑儿 胎头为轮廓不清的团状物 脊柱裂 脊柱裂开部位呈 V 字型 或显示结构紊乱 羊水穿刺 AFP AchE NTD产前筛查流程图 MOM 正常人群中位数的倍数 中倍数 乙酰胆碱酯酶 AchE 羊水液检测 先天性心脏病 congenitalheartdisease CHD 胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形美国先天性心血管病的发病率为8 1 我国约为2 7 最常见类型 室缺 房缺 动脉导管未闭 单纯性肺动脉狭窄 法乐氏四联症 主动脉瓣狭窄 主动脉缩窄 占全部先心的75 CHD的病因 遗传因素如染色体异常和基因畸变环境因素室内病毒感染如风疹 腮腺炎 流行性感冒等 高原地区动脉导管未闭的发病率就较高 1 怀孕最初的3个月是易罹患先天性心脏病的危险时期 2 准妈妈在孕初期没有察觉到已经怀孕 服用了一些药物和接受了X光的照射 3 35岁以上的高龄产妇生出唐氏征婴儿的比例较高 这些婴儿有25 的几率会患上先天性心脏病 与染色体畸变相关的先天性心脏病 CHD 先天性心脏病 ASD 房间隔缺损 VSD 室间隔缺损 PDA 动脉导管未闭 PS 肺动脉瓣狭窄 AS 主动脉瓣狭窄 coA 主动脉缩窄 PV 肺动脉瓣 AV 主动脉瓣 ECD 心内膜垫缺损 TOF 法洛四联症 MVP 二尖瓣脱垂 AR 主动脉瓣反流 PLSCVC 左上腔静脉残留 ARD 主动脉根部扩张 PA 肺动脉 HLH 左心发育不全 TAPVR 总肺静脉引流畸形 续前表 单基因突变与累及心血管系统的综合征 续前表 独立的先天性心脏病 多基因遗传 MIM MendelianInheritanceinMan 2 先天性发育缺陷的病理生理学 先天性发育缺陷的发生因素影响致畸发生的因素发育异常的机制 先天性发育缺陷的发生因素 1972 Wilson 1989 Nelson 遗传因素 占出生缺陷因素的25 36 环境因素 占出生缺陷因素的10 20 不明原因 占出生缺陷因素的65 44 遗传因素与先天性发育缺陷 染色体畸变 数目异常或结构异常单体型胚胎 多不能存活 三体型多见 如21 18 13三体 先天性发育不全 Klinefelter综合征 47 XXY猫叫综合征 5号染色体短臂末端断裂 遗传因素与先天性发育缺陷 基因突变 引起5 的出生缺陷 基因及类型见表17 3 如 纯合 珠蛋白基因突变导致重型 地贫 水肿胎 重型 地贫 胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡 可导致严重产科并发症 无理想治疗方法 其它 软骨发育不全 肾上腺大 小头畸形 无虹膜 多囊肾 皮肤松垂 睾丸女性化综合征等 环境因素与先天性发育缺陷 影响胚胎发育的环境 外环境 环境致畸因子 大气 水中的污染物内环境 母亲的生理状况母体本身的生理状态在先天缺陷的发生过程中是非常重要的 例如 如果母体内有足够的抗氧化剂 已知抗氧化剂为 胡萝卜素 VitC VitE 锌 硒 铜 锰 就可以在抵抗由于环境污染等而使母亲体内产生过量的自由基的损害 预防出