膜性肾病诊治进展LG

膜性肾病诊治进展 柳刚山东大学第二医院 概述 膜性肾病 membranousnephropathy MN 是以肾小球基底膜 GBM 上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病 一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应 特发性膜性肾病分类家族性膜性肾病继发性膜性肾病男性多于女性 男女比例约为2 1 好发于中老年男性 发病高峰年龄为40 60岁 流行病学 发病率逐年上升 位居中国原发性肾小球肾炎首位 吉林大学第二医院 北京大学第一医院 中南大学湘雅二院 F Yang P Luoetal IntUrolNephrol 2015 47 327 333 FenfenChu YinghongLiuRenFail 2014 36 4 514 519 PingZhu Hai YanWang etal Nephrology20 2015 560 566 发病机制 A循环免疫复合物沉积 B原位免疫复合物形成 循环抗体和足细胞自身抗原结合 C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁 GlassockRJ NEnglJMed 2009 361 81 83 发病机制 上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b 9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变 足细胞损伤机制 B细胞的增殖及活化 RichardJ Glassock AmericanJournalofKidneyDiseases Vol56 No1 July 2010 pp157 167IlseM Rood JackF MWetzels AdvancesinChronicKidneyDisease Vol21 No2 March 2014 pp166 181 临床表现 肾病综合征 70 80 高血压 20 40 镜下血尿 20 55 肾静脉血栓形成 10 60 出现腰痛 血尿肾功能突然恶化 肾功能不全 4 8 但其余大部分肾功正常 疾病转归 蛋白尿持续肾功能稳定 1 3 1 3 1 3 自发缓解 进行性发展肾功能不全 诊断 肾活检典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积 导致毛细血管基底膜弥漫性增厚 M型磷脂酶A2受体 PLA2R 血清中检测抗PLA2R抗体 肾活检标本PLA2R染色1型血小板反应蛋白7A域 Thrombospondintype 1domain containing7A THSD7A 预后差异 病理分期 BeckLHJr etal NEnglJMed 2009 361 11 21 2009年由美国波士顿大学Beck 1 等报道 M型抗磷脂酶A2受体 PLA2R1 抗体 WeisongQin ZhihongLiuetal JAmSocNephrol 2011 22 1137 1143 82 19 specificity89 BeckLHJr etal NEnglJMed 2009 361 11 21 蛋白尿程度与血清anti PLA2R1抗体滴度相关 PLA2R抗体监测蛋白尿变化和预测缓解率 德国汉堡医学中心 ElionHoxha RolfA K Stahl etal JAmSocNephrol 2014 25 1357 1366 1 BeckLHJr BonegioRG LambeauG etal NEnglJMed 2009 361 1 11 21 2 WeisongQin ZhihongLiuetal JAmSocNephrol22 1137 1143 2011 PLA2R抗体 预测MN患者肾功能损伤的独立危险因素 ElionHoxha RolfA K Stahl etal ClinJAmSocNephrol 2014 9 1883 1890 德国汉堡医学中心prospective open multicenterstudy2014 n 118 血清PLA2R抗体阳性MN患者 实验终点 血清肌酐增长 25 或血清肌酐 1 3mg dl累计人数 69 withhighlevels 25 withlowlevels 平均时间 17 7months highlevels and30 9months lowlevels anti PLA2R抗体 可作为MN患者疾病诊断 病情监测和转归预测的新型标志物 Therest30 血清PLA2R抗体阴性MN 1型血小板反应蛋白7A域Thrombospondintype 1domain containing7A THSD7A MarkusG del FlorianGrahammer etal NEnglJMed2015 372 1073 75 原发性膜性肾病 特异表达于足细胞 NicolaM Tomas RolfA K Stahl etal NEnglJMed2014 371 2277 87 原发性膜性肾病 新足细胞抗原靶点 循环1型血小板反应蛋白7A域 THSD7A 抗体 治疗策略 一般治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗 治疗策略 分级评价原则 PeiY CattranD GreenwoodC KidneyInt1992 42 960 966 治疗策略 分级治疗原则 治疗策略 推荐初始治疗采用隔月交替的静脉 口服糖皮质激素和口服烷化剂 疗程6个月 1B 建议选择环磷酰胺 而非苯丁酸氮芥作为初始治疗 2B 推荐初始方案治疗6个月后 再予评价是否缓解 除非期间出现肾功能恶化 1C 持续 非周期性 使用烷化剂可能同样有效 但出现毒副作用的风险增加 尤其使用超过6个月时 初始治疗 对符合初始治疗标准 但不愿接受糖皮质激素 烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月 1C 建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者 停止使用CNIs 2C 若达到完全或部分缓解 且没有CNI相关肾毒性发生 建议4 8周内将CNI的剂量减至初始剂量的50 全疗程至少12个月 2C 替代治疗 2012KDIGO指南 免疫抑制治疗 EknoyanG etal Kidneyinter Suppl 2012 2 139 274 治疗策略 不推荐单独使用糖皮质激素治疗 1B 不建议单独使用吗替麦考酚酯 MMF 治疗 2C 不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗 2D 不建议使用促肾上腺皮质激素 ACTH 作为初始治疗 2C 对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN 给予CNI治疗 2C 对以CNI为基础治疗无效的初始IMN 给予烷化剂治疗 2C 治疗无效 2012KDIGO指南 免疫抑制治疗 不推荐作为初始方案 EknoyanG etal Kidneyinter Suppl 2012 2 139 274 治疗策略 一线治疗静脉 口服糖皮质激素和口服烷化剂 EknoyanG etal Kidneyinter Suppl 2012 2 139 274 治疗策略 免疫抑制治疗 替代方案神经钙调素抑制剂 CNI 他克莫司 CsA 3 5 5 0mg kg d 分两次口服 每12小时1次 与泼尼松0 15mg kg d 合用 维持6个月 建议从推荐的小剂量开始 如果必要可逐渐增大剂量 对于CsA疗效敏感的患者 建议持续治疗至少1年 对于完全或部分缓解的患者 尤其高复发率者 可考虑长期低剂量维持用药 1 5mg kg d 建议常规监测CsA血药浓度及肾脏功能 当血药浓度在104 146nmol L 谷水平 或333 500nmol L 服药2h后水平 被视为无毒 FK506 0 05 0 075mg kg d 分两次口服 每12小时1次 合用泼尼松 维持6 12个月 建议从推荐的小剂量开始 如果必要可逐渐增大剂量 B细胞抑制剂利妥昔单抗 Ritumximab 是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分 参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖 诱导B淋巴细胞凋亡 利妥昔单抗 Ritumximab 现有利妥昔单抗 Ritumximab 治疗IMN方案非何杰金淋巴瘤 375mg m2 w 共4次 类风湿性关节炎 1g 2w 共2次 Bcelldrivenprotocol 375mg m2 w 共1次 治疗IMN的最佳方案 WaldmanM etal NatRevNephrol 2009 5 469 79 2002 2012利妥昔单抗 Ritumximab 有效诱导缓解 IlseM etal AdvChronicKidneyDis2014Mar 21 2 166 81 2015Fourdosesprotocolvs Bcelldrivenprotocol PieroRuggenenti etal JAmSocnephrol 2015 复合终点 completeorpartialremission 单一终点 completeremission 132名IMN患者 2001 2013年 5年复发率 Ongoing 利妥昔单抗 Ritumximab vs 环孢素 Cyclosporine 利妥昔单抗 他克莫司vs 激素 环磷酰胺 Ongoing 治疗策略 促肾上腺皮质激素 ACTH 主要有合成型的ACTH 欧洲 和纯化的猪ACTH制剂 美国 通过黑皮质素 1受体与足细胞直接作用 1 或诱导PLA2R受体免疫抑制 2 从而降低尿蛋白水平 1 LindskogA EbeforsK JohanssonME etal JAmSocNephrol 2010 21 8 1290 1298 2 BombackAS TumlinJA BaranskiJ etal DrugDesDevelTher 2011 5 147 153 促肾上腺皮质激素 ACTH Claudioponticellietal amjkidneydis 2006V47N2 233 40 40IU 80IU H P Acthar Gel MichelleA Hladunewich1 etal NephrolDialTransplant 2014 29 1570 1577 甲强龙 细胞毒药物 合成ACTH 合成ACTH 梅奥诊所 n 20 意大利 n 32 雷公藤多苷 TW 左科 刘志红等 肾脏病与透析肾移植杂志 2014 23 507 511 刘志红 李世军等 肾脏病与透析肾移植杂志 2009 19 303 309 雷公藤多苷VS雷公藤多苷 小剂量激素 TW P