碳酸镧产品介绍

不含钙的新一代超强磷结合剂 福斯利诺 碳酸镧咀嚼片 2 瑞典 法国 加拿大 日本 澳大利亚 新西兰 意大利 比利时 德国 美国 英国 西班牙 中国 4 6 4 8 4 8 4 7 4 9 5 0 5 1 5 2 5 3 5 7 5 5 6 2 平均值 mg dL DOPPS 4研究中各国透析患者血清磷情况 与各国相比 我国血磷不达标患者比例最高 平均血磷水平高达6 2mg dl 血清磷不达标患者比例 3 血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节 1 CozzolinoM etal JAmSocNephrol 2001 12 2511 2516 2 MartinKJ etal JAmSocNephrol 2007 18 875 885 4 血磷升高导致CKD患者死亡风险增加 该研究分别筛选了MEDLINE 1948 2010 和EMBASE 1947 2010 两大数据库中的文献 符合标准的47项研究中的327644例患者进行荟萃分析 PalmerSC etal JAMA 2011 305 11 1119 1127 5 透析患者高磷血症治疗的 3D 原则 6 K DOQI指南对CKD患者磷摄入量推荐 NKF AmJKidneyDis 2003 42 Suppl3 S1 201 K DOQI慢性肾脏病临床实践指南 CKD3 4期血磷水平 4 6mg dl 或CKD5期血磷水平 5 5mg dl的患者每日经食物摄入的磷应限制在800 1000mg中华肾脏病学会CKD MBD诊疗指导 CKD5D期患者 血磷超过目标值 建议限制饮食磷摄入 800 1000mg d 建议选择磷吸收率低 磷 蛋白比值低的食物 限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物 临床上常用的磷结合剂 含铝磷结合剂 如 氢氧化铝 由于铝在人体蓄积易导致铝中毒 因此氢氧化铝目前已很少使用 含钙磷结合剂 如 碳酸钙 醋酸钙 长于服用导致体内钙浓度升高 增加血管钙化风险 使用受限制 非铝非钙类磷结合剂 如 碳酸镧 司维拉姆 新一代磷结合剂 不含铝和钙元素 是高磷血症患者的新选择 指南建议在下列病人中限制钙的使用 KDIGOCKD MBDWorkGroup KidneyIntSuppl2009 113 S1 130 中华肾脏病学会CKD MBD诊疗指导 KDIGOCKD MBD指南 选择最接近理想的磷结合剂 理想的磷结合剂应具备以下特点 磷结合效力高 使用剂量低 降磷速度快系统吸收率低 最好不吸收 无毒性 易服用 保持依从性 价格合理 HutchisonJA etal BioMedSciXXVIII 1 2007 215 224 10 福斯利诺 碳酸镧 不含钙的新一代超强磷结合剂 镧元素 1839年由Mosander发现分子量 139道尔顿 有两个稳定同位素 广泛存在于自然界和食物中 正常人每日可经食物摄入微量的镧1正三价镧离子 La3 与磷酸根离子 PO43 有高度亲和力2 1 CrookerBA etal JNutr 1982 112 7 1353 1361 2 CetinerZS etal ChemGeol 2005 217 147 169 碳酸镧在胃肠道药物作用特点 AutissierV etal JPharmSci2007 96 2818 2827 FallingborgJ etal AlimentPharmacolTher1989 3 605 613 SheikhMS etal JClinInvest1989 83 66 73 RosenbaumDP etal NephrolDialTransplant1997 12 961 964 镧在胃肠道3 7pH范围内对磷都有高度亲和力 利于与磷充分结合 12 福斯利诺 磷结合力最强 与其他磷结合剂相比 福斯利诺 磷结合力最强 该研究荟萃大量体内体外研究 以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准 评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力 DaugirdasJT etal SeminDial 2011 21 41 49 13 该研究为一项随机 开放式 交叉对照研究 共入组181例年满18岁维持每周2 3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者 随机分别接受碳酸镧 2250 3000mg 天 n 95 或盐酸司维拉姆 4800 6400mg 天 n 86 治疗4周 然后经过2周洗脱期后 两组患者互换治疗方案 再进行4周治疗 观察血磷的变化情况 SpragueSM etal ClinNephrol 2009 72 4 252 258 福斯利诺 快速降低透析患者血磷 交叉对照研究显示 福斯利诺 快速有效降低透析患者血磷 14 福斯利诺 快速降磷 疗效持久稳定 多中心 随机对照研究 共入组800例血磷 1 80mmol L 5 58mg dl 的透析患者 口服碳酸镧 375 3000mg 天 n 533 或碳酸钙 1500 9000mg 天 n 267 治疗6个月 随后碳酸镧组 n 333 和碳酸钙组 n 185 均接受碳酸镧继续治疗6个月 对161例患者再随访2年 从入组开始即接受碳酸镧患者112例 观察血磷的变化情况 HutchisonAJ etal NephronClinPract 2006 102 2 c61 c71 15 福斯利诺 片剂负荷最低 增加患者依从性 与其他磷结合剂相比 结合相同剂量的磷 福斯利诺 用药片数最少 DaugirdasJT etal SeminDial 2011 21 41 49 体内研究显示 1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷 1g碳酸镧能结合135mg磷 1g碳酸司维拉姆能结合26mg磷 根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算 与其他磷结合剂相比 结合相同剂量的磷 福斯利诺 用药片数最少 16 福斯利诺 高钙血症发生率极低 多中心 随机对照 平行研究 共纳入800名经经1 3周洗脱期血磷水平仍大于5 58mg dl的患者 分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗 碳酸镧起始滴定剂量为375mg 天 经5周剂量滴定 碳酸镧的最大剂量可达3000mg 天 维持治疗剂量20周 观察血磷变化情况 HutchisonA etal NephronClinPract 2005 100 1 c8 c19 福斯利诺 安全性 6年观察研究验证了碳酸镧的卓越安全性 Hutchisonetal NephronClinPrac2008 110 c15 c23 6年的治疗血磷 钙磷乘积控制在达标范围内血PTH和血钙水平稳定 高钙血症发生率低 5 4 骨折和与骨相关的不良反应发生率低 4 3 无新出现的不良反应 未发现临床相关的肝脏 骨 中枢神经系统或者其他系统影响 实验室生化检测无意料外的或临床显著的发现 福斯利诺 在磷结合剂中有最大的研究数据基础 18 与碳酸钙相比 碳酸镧能够改善骨细胞功能及活性 治疗1年骨异常情况改善 维持和恶化患者比例 患者比例 碳酸镧组 碳酸钙组 在12个国家18个透析中心进行的开放式 平行对照研究 纳入98例持续透析治疗至少3个月的CKD患者 随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙8周剂量滴定和44周维持治疗 对其中符合要求的63例患者 碳酸镧组33例 碳酸钙组30例 行二次骨活检 入组时做第一次骨活检 FreemontAJ etal ClinNephrol 2005 64 6 428 37 19 冠状动脉钙化评分变化值 P 0 036 碳酸钙组 n 23 碳酸镧组 n 19 冠状动脉钙化评分变化百分比 6 4 41 2 36 8 n 42 n 19 n 23 0 6个月冠脉钙化评分百分比 6 12个月冠脉钙化评分百分比 P 0 024 与碳酸钙相比 碳酸镧可显著延缓血透患者冠脉钙化进展 换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分显著下降 换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降 42例血液透析治疗 HD 患者接受碳酸钙治疗6个月后 随机分别换用碳酸镧 n 19 或继续碳酸钙 n 23 治6个月 总共接受磷结合剂治疗12个月 观察两种磷结合剂对HD患者冠状动脉钙化的影响 OhtakeT etal JCardiovascPharmacolTher 2013 20 COSMOS研究 与其他治疗方案相比含有碳酸镧的治疗方案死亡风险最低 联合治疗 碳酸镧 司维拉姆治疗能更好的降低死亡风险 单药治疗 碳酸镧能更好的降低全因死亡风险 Cannata And aJB etal KidneyInt 2013 Epubaheadofprint 21 碳酸镧用于CKD5D期高磷血症的治疗 一项在中国大陆进行的多中心 随机 双盲 对照研究 JingXu etal BMCNephrology 2013 29 1 11 22 研究方法和入组人群 研究方法 在中国大陆12家三甲医院进行的随机 双盲 安慰剂对照研究 入组人群 纳入258名18 70岁接受血液透析或持续非卧床腹膜透析 CAPD 治疗 3个月的CKD5D期患者 JingXu etal BMCNephrology 2013 29 1 11 23 研究设计 JingXu etal BMCNephrology 2013 29 1 11 24 研究结果 碳酸镧快速降低血磷达标 经4周滴定治疗后 有61 6 患者血磷得到控制 维持期末 与安慰组只有13 3 的患者相比 碳酸镧组有57 9 的患者血磷水平 1 78mmol L P 0 0001 JingXu etal BMCNephrology 2013 29 1 11 整个研究中每次随访平均血磷浓度 25 研究结果 滴定期最常见的不良反应为胃肠道反应 滴定期与药物相关的不良反应 发生次数 1 JingXu etal BMCNephrology 2013 29 1 11 26 研究结果 维持期不良反应显著低于滴定期 维持期与药物相关的不良反应 JingXu etal BMCNephrology 2013 29 1 11 27 总结 透析患者控制血磷有重要意义使用磷结合剂增加患者生存率新型磷结合剂碳酸镧效果最强 依从性更好 减低并发症 利于高磷血症的长期管理 28 THANKS 29 BACKUP 研究流程图 满足评估的患者 n 258 图1研究流程图 31 维持期末患者其他实验室参数变化情况 两组患者血钙水平无显著差异 研究结束时 两组患者钙磷乘积波动存在显著差异 维持期末两组患者平均iPTH水平差异不大 但与基线值相比 两组iPTH水平有显著差异 JingXu etal BMCNephrology 2013 29 1 11 32 医生患者最易接受福斯利诺 碳酸镧 治疗 多中心 开放式 IV期研究 共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷血症患者 入组后换用碳酸镧剂量滴定12周 之后再维持滴定剂量治疗4周 旨在评估患者在换用碳酸镧后对血磷的控制及患者和医生对碳酸镧的用药偏好 VemuriNetal BMCNephrol 2011 49 1 8 在体外 碳酸镧在整个pH值范围与磷有高的亲和力 包括胃的酸性环境1 镧和磷结合的PH值范围宽 磷结合力 磷结合力 磷结合力 碳酸镧 碳酸钙 氢氧化铝 醋酸钙 碳酸镧 碳酸钙 氢氧化铝 醋酸钙 碳酸镧 碳酸钙 氢氧化铝 醋酸钙 磷结合力 1 AutissierVetal JPharmSci2007 96 2818 27 2 DammentSJPetal JAmSocNephrol2003 14 204A AbstractF P0654 动物试验中磷结合力的研究数据 与其他磷结合剂相比 碳酸镧的磷结合力最强 DammentSJ etal ClinNephrol 2005 63 2 127 137 碳酸镧和盐酸司维拉姆体外的磷结合力比较 镧在胃内的pH值 pH 3 和小肠内的pH值 pH 5 7 环境时 对磷的结合力分别是盐酸司维拉姆的200倍和4倍 36 福斯利诺 延缓动脉钙化进展 随机对照研究 共入组45例血液透析患者 分别接受碳酸镧 n 22 和碳酸钙 n 23 治疗18个月 主要观察患者主动脉钙化情况 HU 亨斯菲尔德单位 计算体层摄影的ct值单位 ToussaintND etal Nephrology 2011 16 3 290 298 37 碳酸镧降低CKD患者FGF 23浓度 每位患者碳酸镧治疗前后FGF