细胞生物学论文完结版 Word 文档.doc

DAG及IP3的生物学作用田丽丽（黑龙江八一农垦大学应用技术学院08级动物医学 大庆 163319）摘要 ：第二信使在细胞信号转导中起重要作用，认的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG），第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用。二酰基甘油（A）是一些磷脂水解产生的一种有重要功能的第二信使，肌醇磷酸脂代谢的中间产物1,4,5-三磷酸肌醇在细胞内外的信号转换系统中起着重要的媒介作用，IP3增加并不能直接刺激IP3开放，而是起到一种分子开关的作用。肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）作为新德第二信使，是20世纪80年代中期细胞信使研究的有一飞跃。关键词 ： 关键词1：第二信使 关键词4：作用 关键词2：磷脂酰肌醇 关键词3：信号 一 第二信使（一）第二信使的组成 细胞可通过两个途径将细胞外的激素类信号转换成细胞内信号，然后通过级联放大作用，引起细胞的应答。这种由细胞表面受体转换而来的细胞内信号通常称为第二信使。而将细胞外的信号称为第一信使。第二信使至少有两个基本特性：是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现的仅在细胞内部起作用的信号分子；能启动或调节细胞内稍晚出现的信号应答。第二信使都是小的分子或离子。细胞内有五种重要的第二信使:cAMP、cGMP、二酰甘油（DAG）、肌醇三磷酸（IP3）、Ca2+等。肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）作为新德第二信使，是20世纪80年代中期细胞信使研究的有一飞跃。它们由细胞膜上的肌醇磷脂水解而来，IP3作用于内质网膜上的IP3受体，引起Ca2+通道开放，Ca2+释放，DAG在质膜上短暂形成，并激活蛋白激酶C，进一步靶分子中的丝氨酸和苏氨酸磷酸化，因而肌醇磷脂信号通路又称为双信使途径系统，即IP3信使途径和DAG信使途径。（二）第二信使的作用 第二信使在细胞信号转导中起重要作用，它们能够激活级联系统中酶活性以及非酶蛋白的活性。第二信使在细胞内的浓度受第一信使的调节，它可以瞬间升高、且能快速降低，并由此调节细胞内代谢系统的酶活性，控制细胞的生命活动，包括：葡萄糖的摄取和利用、脂肪的储存和移动以及细胞产物的分泌。第二信使页控制着细胞的增殖、分化和生存，并参与基因转录的调节 从溶解性来看又可分为脂溶性和水溶性两类。脂溶性信号分子，如甾类激素和甲状腺素，可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。水溶性信号分子，如神经递质、细胞因子和水溶性激素，不能穿过靶细胞膜，只能与膜受体结合，经信号转换机制，通过胞内信使或激活膜受体的激酶活性（如受体酪氨酸激酶），引起细胞的应答反应。所以这类信号分子又称为第一信使，而cAMP这样的胞内信号分子被称为第二信使。目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG），Ca2+被称为第三信使是因为其释放有赖于第二信使。第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用。 IP3Ca2+和DAGPKC双信号系统IP3是水溶性的，它可从质膜扩散到胞质溶胶，以后与内质网膜或液泡膜上的IP3。在Ca2+通道结合，就使通道打开。液泡Ca2+浓度高，Ca2+就顺着浓度梯度由液泡迅速地释放出来，增加胞质Ca2+浓度，于是引起生理反应。这种IP3促使胞内钙库释放Ca2+，增加胞质Ca2+的信号转导，称为IP3Ca2+信号传递途径。DAG是脂质，它仍留在质膜上，与蛋白激酶C（PKC)结合并使之激活。PKC进一步使其他激酶(如G蛋白、磷脂酶C等)磷酸化，调节细胞的繁殖和分化。这种DAG激活PCK，再使其他蛋白激酶磷酸化的过程，称为DAGPKC信号传递途径。这一途径是否存在于植物细胞还需要验证。胞外刺激使PIP。转化成IP3和DAG，引发IP3Ca2+和DAGPKC两条信号转导途径，在细胞内沿两个方向传递，这样的信号系统称之为“双信号系统”二 磷脂酰肌醇途径是G蛋白偶联受体的信号转导通路中的一种途径，在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为“双信使系统”。 IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高。激活各类依赖钙离子的蛋白。用Ca2+载体离子霉素处理细胞会产生类似的结果。 DAG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（PKC）。PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3，使Ca2+浓度升高，PKC便转位到质膜内表面，被DAG活化，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。DAG的作用可用佛波醇酯模拟信号（一）信号 Ca2+活化各种Ca2+结合蛋白引起细胞反应，钙调素由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶。细胞对Ca2+的反应取决于细胞内钙结合蛋白和钙调素依赖性激酶的种类。如：在哺乳类脑神经元突触处钙调素依赖性激酶 十分丰富，与记忆形成有关。该蛋白发生点突变的小鼠表现出明显的记忆无能。 IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。Ca2+由质膜上的Ca2+泵和Na+-Ca2+交换器将抽出细胞，或由内质网膜上的钙泵抽进内质网。（二）作用DAG通过两种途径终止其信使作用：一是被DAG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。由于DG代谢周期很短，不可能长期维持PKC活性，而细胞增殖或分化行为的变化又要求PKC长期活性所产生的效应。现发现另一种DG生成途径，即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的DG，用来维持PKC的长期效应。 二酰基甘油（A）是一些磷脂水解产生的一种有重要功能的第二信使，它主要通过激活细胞内的蛋白激酶（）进而磷酸化一系列底物蛋白，产生相应的细胞效应在细胞整体水平，A还是一种重要的脂类物质的代谢中介产物，通过若干代谢途径参与脂类和激素代谢循环，是激素信息传递的磷酸肌醇系统中具有第二信使作用的化学信息分子。是一个甘油分子的三个羟基中有两个羟基和两个脂肪酸缩合失去两分子水形成的酯。CDP-二脂酰甘油与肌醇可形成肌醇磷脂。肌醇磷脂经激酶作用生成磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（三磷酸肌醇，PIP2）。当激素、神经递质与膜受体结合后，激活G蛋白介导的磷酯酶C（磷酸肌醇酯酶，PIC）。催化PIP2水解产生肌醇三磷酸（IP3）和DAG的反应。IP3能够促使内质网Ca2+库释放Ca2+，引起胞内游离Ca2+浓度瞬间增加，启动胞内Ca2+信号系统，继而激活蛋白激酶C（PKC），以磷酸化形式对许多蛋白质和酶进行修饰，进而调节和控制另外一系列的生理过程。由此可见PIP2水解可以分别产生两个胞内信使，分别激动IP3-Ca2+和DAG-PKC两个信号传递途径，这两个信使途径相辅相成，又互相制约，从而建立了肌醇磷脂第二信使系统 IP3受体主要分布于中枢神经系统、大脑皮层、海马和平滑肌质网。在内皮细胞、平滑肌细胞、T细胞和嗅神经元的浆膜等均有IP3受体。IP3受体的每个亚单位均含有1个独立的IP3结合位点，并能结合1分子IP3。IP3引起IP3R钙通道开放的关键在于肌醇环周围磷酸基团的空间位置，以及各亚单位与IP3分子相互作用，引起四聚体构象改变，使Ca2+通道开放。IP3R钙通道活性可受许多因素的影响，如在无 Ca2+条件下，IP3的增加并不能诱导其受体通道开放。所以IP3增加并不能直接刺激IP3开放，而是起到一种分子开关的作用。（三）发展 肌醇三磷酸(IP3)和二脂酰甘油(DAG)：近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方式中还有一种以肌醇三磷酸(IP3)和二脂酰甘油(DAG)为第二信使的双信号途径。该系统可单独调节细胞内的许多反应，又可与cAMP蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统相耦联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代谢和基因表达。这两个第二信使与内质网释放的钙离子以及膜上的钙离子通道开放相关。当像肾上腺素那样的激素作用于肌肉、心脏和肝脏细胞膜上的受体后，经G蛋白传导作用可激活位于质膜的磷脂酶C(PLC)，然后激活的PLC催化位于质膜面的细胞质一侧的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)水解生成IP3和DAG。IP3的作用将导致细胞质中的钙离子浓度增加。当水溶性的IP3从质膜扩散到内质网时，就与内质网上的IP3受体结合，开启内质网上的钙离子通道，使得内质网内含有的高浓度钙离子释放到细胞质中，结果提高了细胞质中钙的水平。另外，IP3也可以打开质膜上的钙离子通道，使胞外钙离子内流。DAG是蛋白激酶C激活剂，可能在细胞分裂和增殖时起重要作用。似乎大量的生长因子都是通过磷酸化和蛋白激酶C起作用的。也有一些受体与G蛋白无关，作用于称为受体酪氨酸激酶的跨膜糖蛋白，通过自身磷酸化导致一系列生理效应。酪氨酸蛋白激酶(TPK)在细胞的生长、增殖、分化等过程中起重要的调节作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞中的TPK包括两大类：一类位于细胞质膜上，称为受体型TPK，属于催化型受体；另一类位于胞浆中，属于非受体型TPK。当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的TPK被激活，彼此可使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。而非催化型受体的某些酪氨酸残基则被非受体型TPK磷酸化。受体型TPK和非受体型TPK虽都能使蛋白质底物的酪氨酸残基磷酸化，但它们的信息传递途径不同。1. 受体型TPKRasMAPK途径 催化型受体与胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因结合后，发生自身磷酸化，并磷酸化中介分子Grb2和SOS，使其活化，进而激活Ras蛋白。Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因ras编码而得名。活化的Ras蛋白可进一步活化Raf蛋白，Raf蛋白具有丝氨酸蛋白激酶活力，它可激活有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)系统。MAPK系统是一组酶兼底物的蛋白分子，具有广泛的催化活力，其中最重要的是可催化细胞核内许多反式作用因子的丝氨酸残基磷酸化，导致基因转录的开始和关闭。此外，受体型TPK活化后还可通过激活腺苷酸环化酶、多种磷脂酶等发挥调控基因表达的作用。2.JAKsSTAT途径 一部分生长因子、大部分细胞因子和激素，如生长激素、干扰素、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和一些白细胞介素等，其受体分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活力，但它们能借助细胞内的一类具有激酶结构的连接蛋白JAKs完成信息转导。当配体与非催化型受体结合后，能活化各