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对于型糖尿病治疗靶点FFA1的活性选择性激动剂的发现 研究背景 众所周知，在当今社会，糖尿病已经成为困扰人类幸福生活的一大重大疾病，全球将近有6%的成年人罹患糖尿病，且其中85%95%的患者为型糖尿病患者，研制开发出安全有效地用于治疗此病症的药物迫在眉睫。研究指出，胰岛素抵抗和胰岛细胞功能减退是引发2型糖尿病的两个重要因素。型糖尿病早期以胰岛素抵抗为主,胰岛细胞代偿性分泌胰岛素,使血糖维持在正常范围。随病情进展,当胰岛细胞不能分泌足够的胰岛素时,便出现高血糖，导致代谢紊乱，从而引发一系列并发症状例如尿糖，肥胖，高脂血症等。 游离脂肪酸，已经经科学家证实存在降低血糖的能力，其机制在于胰岛B细胞上FFAR1受体（Free Fatty Acid Receptor ）的存在。在高浓度血糖的存在情况下，FFAR1受体在B细胞表面高度表达，并且被有效浓度的游离脂肪酸激活，进而增强GSIS而促进B 细胞分泌胰岛素代偿性维持血糖平衡。因此， FFAR1在胰岛素分泌过程中的作用已经引起越来越多专家的注意，他们期待这个新的靶点能够成为解救型糖尿病患者的福音。然而，我们尚未得知FFAR1激动剂还是FFAR1拮抗剂能够达到我们预期的治疗效果。尽管很多科学家对此做了相当大的努力来验证各自认为对的猜想，但至今未有定论。 研究内容鉴于针对FFAR1配体的药物设计，GSK公司已经开发了一系列苯丙酸类受体激动剂，以目前正处于临床的GW9508为主要研究对象，但其药效药动学性质还有待进一步检测。其他结构的FFAR1激动剂也在处于加紧研制阶段，由最新文献预告方向为长链，亲脂性羧酸。在已知信息的基础上，我们设计了药物，并对其进行了结构衍生化处理，通过对两个活性部位端基芳环以及是苯丙酸亦或是乙酸苯酯结构进行了一系列改造，从而合成了21个化合物并对其活性进行了检测，除去无活性的化合物，我们对这18个化合物进行CADD,采用二维定量构效检测的方法，得出其二维定量构效方程，并以此设计更多的化合物，以期待能找出更好的药物结构式，以待接下来类药性评价以及列为候选药物以后的临床实验性的研究，期待能获得一个较好的治疗糖尿病新药。 Table1. Activity of Alkyne Carboxylic Acids at HFFA1 compd.XR pEC501OH5.95O2-Me5.436O4-Me na7O3-Me6.298O3-OH5.259O4-OH Na 10O4-CH2OH Na 11CH2H7.0212CH23-NH25.9613CH23-CH2OH6.0514CH23-CHO6.4515CH23-NO27.2316CH23-CN7.0417CH23-CCH6.8118CH23-CF37.0519CH23-Me7.3620CH22-Me7.4921CH24-Me6.9722CH22,3-dimethyl7.0623CH22,3-CH=CHCH=CH7.0724CH23,5-dimethyl7.31（计算值）7.13注（na表示 no activity ,最小响应浓度为compd.20） 研究软件Alchemy 2000 SciQSAR 研究步骤1. 化合物的选择：通过芳基的偶联化反应合成一系列苯炔取代衍生物，为找出其定量构效关系，选取其中活性较好的17个化合物，剩余的由于活性不够，无法进行定量构效关系计算而被选入。2. 分子力学计算以及结构的优化。打开Alchemy 2000,Build2D Skectcher,分别将已知活性的18个化合物结构画出，采用MM+分子力场进行几何优化，最陡下降法再加共轭梯度法进行收敛，RMS0.8，且保留的参数不能超过化合物个数的1/4.3.在用hyperchem 检测药物3D结构时，可以看到其中两个苯环处于平面状态，而文献中记载的药物的晶体结构中两个苯环成90度夹角的，这个问题用2D-QSAR并不能得到解答，因为我们在使用前就已经限制了不考虑药物与酶或受体结合时所引起的构象变化。 4.在进行QSAR运算之前，所得到的化合物必须要进行加氢并几何优化。然而，由于分子力学的优化仅仅是局部优化，因此相同结构式拟合计算而得出的方程也可以各不相同。5.所得到的活性高地设计的化合物，其实际药理活性，还有待于实验室的实际检测结果，至于具体能否成药的问题，还需药代药效毒理等一系列成药性评价，若活性仍可行，可以对其进行进一步候选药物结构优化，期待能得到活性良好的药物。（参考文献：Discovery of Potent and Selective Agonists forthe Free Fatty Acid Receptor 1 (FFA1/GPR40), a Potential Target for the Treatment of Type II Diabetes Elisabeth Christiansen, Christian Urban, Nicole Merten, Kathrin Liebscher, Kasper K. Karlsen, Alexandra Hamacher, Andreas Spinrath, Andrew D. Bond, Christel Drewke, Susanne Ullrich, Matthias U. Kas