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医学科研方法医学科研方法医学科学研究：对人体疾病与健康发生、发展变化及其规律进行的研究活动。医学科研方法：指在研究对象的身上所进行的任何有计划的实验，主要研究医学研究的设计、测量与评价。分类：按专业分：基础、临床、预防医学、社会医学。按研究对象分：实验性科研、临床实验性科研（病人）、社区干预性实验性科研性医学科研程序：课题：为解决一个科学技术问题，从而提出设想及其依据，有具体目标、设计和试验方案与措施的一个最基本的研究单元。1、 选题：（1） 准备工作：文献的阅读（2） 原则：创新性、先进性、科学性、可行性。（3） 研究条件和优势。一般要求：（1） 选择疾病负担重大的疾病（2） 要有创新性（3） 问题要明确、具体。（4） 要有足够的研究对象（5） 干预措施要有效安全。（6） 措施的可行性（7） 要有经费的支持（8） 预测研究成果价值大（9） 尽量选择感兴趣的题目（10） 初学者尽量选择自己熟悉的领域2、 科研设计：是对科学研究具体内容与方法的设想和计划安排，分为专业设计和统计设计统计设计：控制误差、改善试验有效性、确定资料分析方法，同时保证设计的布局。合理性和实验结论的可信性。3、 实施方法：调查、实验、临床观察。4、 统计分析：以正确的方式收集资料。 描述资料的统计特征。计量资料：集中：正态均数加减S 偏态 M、Q 统计资料得出正确的结论：推断：参数推断、假设推断5、 总结归纳：注意根据已有的数据推理，按照自己本次研究的范围下结论。 基本形式：学术论文 题目 作者 摘要：研究目的、方法、结论 关键词（35个） 正文：前言、材料与方法、讨论、结论20页左右 参考文献：60篇（英文占50%）近三年 致谢：参加工作的人员。四、控制科研中的误差种类：系统误差：尽量避免随机误差：测量误差和抽样误差、严格控制误差来源：生物变异、判断误差、条件误差、分配不均匀误差、过失误差、估计误差。误差的控制（质控）：设计阶段分组阶段：随机分组抽样或实验阶段：统一方法。利用随机抽样或随机分组的方法，定期、经常校准仪器，处理因素标准化，实验过程统一编号，统计的记录表格，实验的实验记录，完善操作人员的技术水平考核，提高专业素质都是减少实验误差的重要措施。 基本知识假说：根据已知的科学事实和科学理论，对研究的问题提出的定性说明和推测。特征：科学性：来源于事实材料，以一定的科学理论为依据。假定性：对未知事物的猜测，有待于时间的检验。作用：1、假设是科研工作的起点：提出的能力是创造性的重要标志，是创造性活动的开始。 2、为科研活动提供了进一步的科研方向：科学是探索未知事物和规律的过程，没有假说就无法解决这一问题，在科研需要依靠假说的引导，进行有目的，有计划的研究。 3、不同假说争论有利于科学的发展：假说间的相互争论，有利于揭露各种假说中存在的问题，相互补充，乃至发展出显得假说，促进科研向更广，更深的方向发展，从而推进科学技术的进步。假说的建立：1、 差异法：根据观察的事物间的差异性提出假说。2、 共变法：根据某现象往往与另一个现象伴随发生，提出两者间可能有因果关系的假说。因果关系前瞻性研究。3、 类推法：4、 类同法：5、 剩余法：是在逐一排除可能影响结果的多因素后，剩下的不能排除的是可能的原因。假说的验证：根据研究母的，经过周密的研究设计，收集有关的信息和数据，对获得的数据进行统计分析，结合专业知识，对假说进行真实性验证，不能将验证的结论绝对化。实验设计分为专业设计与统计设计统计设计：是依据研究目的，从研究的现况出发、规定研究因素，选择效应指标，确定研究对象的引入方式、方法和规模，拟定实施的方法。实验研究：研究者根据研究目的人为地对受试对象设置干预措施，控制非干预措施的影响，总结干预因素的效果调查研究：指对特定对象群体进行调查，影响被调查者的因素是客观存在的，研究者只能被动地观察和如实记录、调查时的研究条件往往难以控制。一般只有通过合理分组，设置对照等手段尽可能地减少干扰。实验设计的特点：研究者能人为设置处理因素受试对象接受何种处理因素或水平是经过随机分配而定的，能使非处理因素对不同处理组的影响保持均衡，组间具有可比性，可以客观评价处理因素的作用。实验研究设计能使多种实验因素包括在较少次数的实验中，更有效地控制误差，达到有效的目的。处理因素、受试对象、实验效应是实验设计的三个基本因素受试对象：人、动物、植物、某个器官、细胞、血清。分为三类：动物试验：动物、临床患者 现场试验（社区干预试验）正常人群一般先做动物实验后再做人体观察：如新药疗效。有的可以直接人体进行观察，生理、生化正常值的测定。根据受试对象是动物还是人，选择受试对象遵循以下基本原则： 在实验进行前必须对受试对象作严格的规定，以保证其同质性和代表性 受试对象满足2个基本条件：（1）对处理因素敏感。（2）是反应必须稳定 同时选择受试对象应明确纳入标准和排除标准 动物的选择应注意其种类、品系、年龄、性别、体重、窝别和营养状况等 正常人群选择应注意性别、年龄、民族、职业、文化程度和经济状况等（生活习惯） 病人选择应诊断明确，依从性好，还应该注意性别、年龄、病情和病程等基本一致。 临床实验：伦理委员会 病人知情权处理因素指研究者通过统计设计研究设计有计划的安排实验，从而科学地考察其作用大小的因素，例如药物的种类、剂量、浓度、作用时间，非处理因素（混杂因素）指对评价处理因素作用有一定干扰，但研究者并不想通过实验考察其作用大小的因素，例如：病人的病情、病程等。依照实验因素和水平的不同分类：单因素单水平 单因素多水平多因素单水平 多因素多水平处理因素遵循的原则：1、 抓住实验中的主要因素：实验效应是多种因素作用的结果，由于研究目的的不同，只能抓主要的因素，因素的水平数不应过多2、 要分清处理和非处理因素：在各组中基本相同，以便充分显示处理因素的作用3、 处理因素必须标准化：如何保证处理因素在整个实验中始终如一，保持不变。必须制定处理因素标准化的具体措施和方法，药品厂家，批号，药品标准、操作过程（质控内容之一）实验效应是处理因素作用于受试对象的反应和结局，通过观察指标，一般是通过某些观察指标，定量或定性地反映实验效应。1、选择观察指标的基本原则（1）客观性：尽可能选择客观指标，避免一些笼统的、不确切的指标。有时，客观指标还具有判断的主观性问题，必须制定明确的判断标准。（2）精确性：选用的指标尽量精确，指标的精确性包括准确性和精确性。准确度是指观察结果的真实程度，即观测值与真值的接近程度，属系统误差。精确度是指观察结果的深度，即重复测量时，观测值与平均值的接近程度，属随机误差。实验效应既要准确又要精密而首先是准确可靠。（3）灵敏性：尽量选择高灵敏性的指标，即选择能够显著提高灵敏性的仪器对观察指标进行测量，但也要考虑实验经费的问题，应根据实验经费，选择即相对廉价，灵敏度又高的测量方法。（4）特异性：为了更好地揭示研究问题的本质，观察指标还应具备一定的特异性。实验效应指标应当同时兼顾灵敏性和特异性，尽量使灵敏性和特异性都高。指标的观察（1） 对实验效应的观察应避免偏倚，若实验效应的观察代有偏性，会影响结果的比较和分析在设计时常采用盲法：单盲法：受试对象不知道自己分在那一组双盲法：受试对象和实验执行者均不知道受试对象分在那一组三盲法：受试对象和实验执行者和统计人员三者均不知道受试对象分在那一组设计原则：对照、随机、重复的基本原则一对照1） 设立对照组的意义：在于使实验组和对照组内的非处理因素基本一致，即均衡可比2） 对照的基本形式（1） 安慰剂对照：其外观与试验药物一致，它不含试验药物的有效成分，不能为受试对象所识别。目的：克服研究者，受试对象、评价者等由于心理因素产生偏倚，消除疾病的自然进程的影响，分离出由于试验药物所引起的真正反应，从而直接度量试验药物和安慰剂之间的不同（2） 空白对照；对照组不施加任何处理，例如疫苗。只有在处理因素很强，非处理因素很弱的情况下才能使用。在临床试验中，一般不用空白对照。（3） 实验对照：对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素（4） 标准对照：不设立专门的对照组，而是用现有标准或正常值做对照，在临床试验中常以某疗法为标准对照组。这种对照应注意标准组必须是代表当时水平的疗法，切不可用降低标准组的方法使实验效应提高。但实验研究一般不用标准对照，因为实验条件不一致，常常影响对比效果（5） 自身对照：对照与实验在同一受试对象身上进行，用药前后对比，还要设立平行组（6） 相互对照：不设立对照组，而是两个或几个实验组相互对照（7） 配对对照：把研究对象条件相同的两个配成一对，分别给以不同的处理因素，对比两者之间的不同效应，常用于动物实验，临床实验也可应用。（8） 历史对照：以本人过去的研究或他人研究结果与本次研究结果做对照，除了非处理因素影响较小的少数疾病外，一般不宜使用。二随机原则：就是每一个受试对象都有同等的机会被分配到任何一个组去，分组的结果不受人为因素的干扰和影响。实验设计必须贯彻随机化原则，因为在实验过程中，许多非处理因素在设计时，研究者并不完全知道。必须采用随机化抵消这些干扰因素的影响（1） 抽样随机：每个符合条件的受试对象被抽取的机会相等，即总体中每个个体都有机会被抽到样本中来，保证所得样本数有代表性（2） 分组的随机：每个受试对象被分配到各组的机会相等，保证受试对象的其他状况在对比组间尽可能均衡，以提高组间的可比性（3） 试验顺序的随机：每个受试对象先后接受处理的机会相等，它使试验顺序的影响也达到均衡随机的方法：完全随机化和分层随机化完全随机化：直接对受试对象进行随机化分组，但分组后受试对象的例数不一定相同（1） 编号（2）取随机数（3）确定组别：两组可按随机数的奇偶，分K组可按随机数除以K后的余数进行分组分层随机化：先对可能影响实验过程和结果的混杂因素进行分层，然后在每一层内进行完全随机化，即进行分层随机化。配对随机化和区组随机化（1） 编号顺序（2）取随机数三重复原则：实验里要有足够的样本含量，是消除非处理因素影响的意义的又一重要手段，是相同实验的条件下进行多次研究或多次观察，以提高实验的可靠性和科学性。（1） 整个实验的重复：反映实验的重现性，从而提高实验的可靠性（2） 用多个受试对象进行重复，要有足够的样本含量（3） 同一受试对象的重复观察：保证观察结果的精度第三节 常用的实验设计方案一、 完全随机设计（completely randomized design）又称简单随机设计，是最为常用的考察单因素两水平或多水平的实验设计方案，包括平衡设计（每组样本含量相等）和非平衡设计（各组样本含量不等）优点：设计简单，易于实施，出现缺失数据时仍可进行统计分析缺点：小样本时，可能均衡性差，抽样误差大二、 配对设计（paired design）是将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到处理组主要有以下形式（1） 将两个条件相同或相近的受试对象配成对子（含同一个个体的两对器官或组织分别接受两种不同的处理）（2） 同一受试对象（人或标本）分别接受两种不同的处理（3） 前后配对，即同一受试对象接受一种处理的前后病例对照（case control study）观察的时间点同时观察优点：抽样误差小，试验效率高，所需样本含量也较小缺点：当配对条件未能严格控制或配对失败或配对欠佳时，反而降低效率三、交叉设计（cross over design）是在自身配对设计基础上发展起来的，该设计方案考虑了一个处理因素（AB两水平），两个与处理因素无交互作用的非处理因素（试验阶段和受试对象），对实验结果的影响优点：（1）具备自身配对的全部优点，如减少个体差异对处理因素的影响，节省样本含量等（2） 能控制时间因素对受试对象的影响，因而优于自身对照设计（3） 各实验对象接受了试验因素和对照，符合医德要求使用条件及应注意问题（1） 处理因素只有2水平，且两个非处理因素（试验阶段、受试对象）与处理因素无交叉作用（2） 实验要求两个阶段之间必须安排一定的间隔时间，以及消除前阶段治疗措施的残留效应，保证两阶段的起始条件一致，间隔时间的长短决定于药物从体内的排除时间（3） 两次观察的时间不能过长，处理效应不能持续过久（4） 适用于病情较稳定，病程可以分阶段、短期治疗可见疗效的疾病（5） 采用盲法，为消除患者的心理作用或防止研究者的暗示四、 随机区组设计（randomized block design）又称配伍组设计，是配对试验的扩大，将受试对象先按配比条件配成b个配伍组，每个配伍组有k个受试对象，再按随机化原则分别将各配伍组中的受试对象，分配到各个处理组优点：该设计是按配比条件消除了诸多非处理因素对实验的影响，保证了各组间的可比性，减少了抽样误差增加了区组信息，可以减少样本含量，提高统计效率缺点：由于受配对或配伍条件的限制，有时难以将受试对象配成对子或配成组，从而损失不分受试对象的信息即使区组内有一个受试对象发生意外，也会使统计分析较麻烦自身配对时，2种处理措施加于受试对象的顺序效应，全混杂在实验效应中，要避免这一情况，可采用交叉分析五、 析因设计 第四节 样本含量的估计一、 意义过小：指标不稳定，用以推断总体的精度和准确度差，检验的功效低，应有的差别不能显示出来，结论缺乏依据过大：增加实际工作的难度，浪费人力、无力和时间，可能引入更多的混杂因素，从而影响数据的质量二、 影响因素假设检验的第类错误概率越小，试验样本含量越大假设检验的第类错误概率越小，试验样本含量越大1就是假设检验的检验效能，即处理区间实际上有区别，且假设检验结果能发现该差别的概率，通常取0.80，0.95、0.99容许误差：越小，样本含量越大三、 样本含量估计的方法四、 查表法和计算法（1） 单样本均数检验或均数的配对检验也适用于交叉设计时的样本含量设计 第五节 临床试验设计一定义：指在人体中进行的试验药品的系统性研究，它是通过比较干预组和对照组的结果证实或揭示试验药品的作用，不良反应的一种前瞻性研究目的：确定试验用药的疗效和安全性二特点（1） 以人为试验对象（2） 对干预措施进行前瞻性的追踪研究（3） 整个试验过程受多因素影响，会造成偏倚（4） 试验病例需要一定时间的积累三临床实验的分期期：新药研究的起始期志愿者 初步评价临床药理学及人体安全性评价期 新药临床评价期 通过盲法随机对照期 扩大的多中心临床实验期 药品上市后的监测四一般步骤1、 选题2、 确定处理因素3、 拟定观察指标4、 确定实验对象及其数量 统一公认的标准5、 临床实验的分组方法：完全随机化分组 区组随机化分组 分层随机化分组 交叉设计6、 试验中的遮蔽方法：不盲 单盲 双盲 多盲7、 评价：诊断指标的灵敏度与特异度测量的信度（可靠性和精确性）安全性评价伦理学要求多个临床试验结果的综合分析（meta分析）调查设计第一节 调查设计概况一、 调查研究的概念与适用范围方法：实验研究（experimental research） 调查研究（survey research） 实地观察研究（field study） 文献研究（document study）调查设计是统计研究设计的很重要的组成部分，是医学科学研究重要手段。特点：1）研究过程中没有人为施加的干预措施，是客观地观察记录的某些现象的现状的相关特征，研究因素是客观存在的。 2）有些混杂因素不能通过随机分组的方法来平衡，如拟了解和比较甲、乙两地环境现象对食管癌死亡率水平的影响，我们将具有这些特点的研究统称为调查研究二、分类一）从调查对象分：全面调查（普查）、抽样调查、典型调查。二）从调查涉及的时间划分时间顺序：回顾性调查（病例对照）、现状调查（队列研究）、前瞻性调查、历史前瞻性调查时间长短：横断面调查（现况）、纵向调查（不同时间点）三）从抽取样本的方式分：概率抽样：简单随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样非概率抽样：偶遇抽样、判断抽样、定额抽样、雪球抽样第二节 调查设计是调查研究得以成功的重要保证，它包括是平时的收集、整理和分析的各个环节以及整个设计过程的设计设想和科学安排一调查计划1、 确定调查目的和指标2、 确定调查对象和观察单位3、 调查方法和搜集资料的方式：普查、抽样调查、典型调查搜集资料方式主要有：直接观察法、询问法（电话、信件） 真实 有效 及时4、 拟订调查项目和调查表：项目（调查、备查） 调查表：开放式：收集全面信息，统计分析困难 封闭式：收集信息不全面，规范性好便于分析5、 确定样本含量确定调查方式6、 调查组织计划二、 资料的整理计划任务：按研究设计的要求，使原始数据系统化，条理化，便于进一步计算统计指标和进行统计分析一） 问卷接受二） 问卷核查三） 数据编码四） 数据的计算机录入五） 拟定整理表1）质量分组 定性 某种属性或类别分组 2 )