糖尿病肾病的诊断和治疗

糖尿病肾病的诊断和治疗 DiagnosisandtreatmentofDiabeticNephropathy 北京大学第一医院内分泌科 定义 多有糖尿病病史属糖尿病微血管并发症常与糖尿病视网膜病变 神经病变等微血管病变基本平行存在与糖尿病病程相关 但约8 的患者在诊断糖尿病时就有DN 流行病学 随着2型糖尿病发病率的不断提高 糖尿病肾病越来越成为终末期肾病的主要原因 糖尿病50 高血压27 肾小球肾炎13 其他10 需要透析治疗的原发疾病比例 UnitedStatesRenalDataSystem USRDS 2000AnnualDataReport 需要透析治疗的原发疾病比例 中国 糖尿病肾病 34 39 高血压肾病 24 51 慢性肾炎 24 5 多囊肾 4 34 中国慢性病预防与控制 2004 12 70 糖尿病肾病的危险因素 血糖控制不良 糖尿病病程 高蛋白摄入 尿白蛋白增加 高血压 高血压的家族史 心血管疾病的家族史 血脂异常 基因 血压和HbA1c对糖尿病肾病肾小球滤过率下降的影响 脂代谢紊乱肾损害 内皮功能紊乱增加炎症反应纤溶活性减弱细胞因子活性增加 早期 肾小球肥大 早期肾脏体积增加20 40 基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增生聚积肾小球硬化 结节性硬化 特征性改变 及弥漫性硬化肾小球渗出性损害及肾间质纤维化肾小管 间质损害肾脏血管损害 病理学表现 PASstainingrevealmegaglomerularofOLETFratat24Wks A B C Electronmicrograghofglomerulus thewidthofGBM A B C Electronmicrograghofglomerulus masangialmatrix A B C 箭头代表各阶段之间的转换 向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间 指向 死亡 的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性 糖尿病肾病的发展过程 正常 微量大量白蛋白尿的界限 DN分期 1期肾小球高滤过期2期一过性白蛋白尿期3期微量白蛋白尿期 早期肾病 4期临床糖尿病肾病期5期终末期肾衰 ERSD DN分期 Mogensen1986 分期分期GFRUAERBP主要病理改变 ml 分 g 分 mmHg 1期肾小球约150NN肾小球肥大 球内压 高滤过期GBM 系膜基质正常2期正常N或 20N或轻度 GBM开始增厚白蛋白尿期运动时 系膜基质开始 3期微量130 16020 200 GBM与系膜基质明显 白蛋白尿期出现肾小球闭锁4期临床糖尿病早130 70 200或明显 GBM与系膜基质肾病期后 70 0 5 24h进一步 5期终末期 10 200或明显 肾小球闭锁进行性增加肾衰 0 5 24h肾小球广泛闭锁 DN的筛查 下述患者需每年进行微量白蛋白尿筛查 1型糖尿病患者 病程 5年 所有确诊的2型糖尿病患者分类24小时尿白蛋白分时段检测点检测 蛋白 肌酐比值 mg 24h g min g mg肌酐 正常 30 20 30微量白蛋白尿30 29920 19930 299临床蛋白尿 300 300 300 要求 连续两次结果 6个月内 排除其他因素 感染 运动 高血压 酸中毒 糖尿病肾病的治疗 目前的治疗措施只能延缓其进展 血压控制血糖控制饮食治疗透析治疗肾脏移植 降低血压 高血压是糖尿病肾病进展的最危险因素T1DM高血压发生率 10年时5 20年30 40年70 无DN者几乎不发生高血压伴白蛋白尿者 血压均明显高于无白蛋白尿者 且随蛋白尿增多而增高T2DM被诊断时即有40 伴高血压 且有半数无白蛋白尿高血压常伴有肥胖 且预示将有心血管病变 血压与肾功能减退关系 1型糖尿病收缩压 140mmHg 肾功能下降速度6 年140mmHg 肾功能下降速度13 5 年 140mmHg 1 年 降压药物选择 血管紧张素2受体拮抗剂 ARB 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 钙离子拮抗剂 CCB 受体阻滞剂 受体阻滞剂利尿剂 ACEI或ARB 为首选药物 理由是 在相同降压效果情况下 ACEI具有更大的肾保护作用肾内RAS系统处于兴奋状态ACED D伴ACE活性明显增高纠正 三高 状态组织系膜细胞对大分子物质的吞噬减少蛋白尿减少细胞外基质形成 促进其分解改善肾小管间质病变 RAS系统全貌 血管紧张素2受体拮抗剂 ARB 氯沙坦 商品名 柯素亚 依贝沙坦 商品名 安博维 缬沙坦 商品名 戴文 康地沙坦替米沙坦 商品名 美卡素 支持ARB用于DN的大规模临床研究 RENNALIDNT 柯素亚对比安慰剂 依贝沙坦对比安慰剂 例数15131715ERSD危险性 28 p 0 002 23 无显著差异 血清肌酐加倍危险性 25 p 0 006 33 p 0 003 因心衰住院的危险性 32 p 0 005 23 无显著差异 首要综合终点 16 p 0 024 20 p 0 024 首要综合终点 包括血清肌酐加倍 ERSD 死亡危险性 JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证 应用ACEI中的几个问题 在糖尿病无高血压无肾病者亦应使用 HOPEstudyNEJM2000 342 145 ACEI用于保护肾脏的剂量雷米普利 ramipril 5mg d依钠普利 enalapril 10mg d苯那普利 benazepril 20mg d卡托普利 captopril 75mg d 应用ACEI 1 2W后测Scr及钾 Scr不变 Scr 30 Scr 50 血压达到目标值 血压未达目标值 排除低灌注状态 容量不足肾动脉狭窄NSAID 定期检查 降压至血压达到目标值 Scr 30 ACEI减半加其他降压药 加用其他降压药直至血压达到目标值 Scr 仍 30 停用ACEI 定期测Scr及钾 ACEI应用流程图 ADA最新指南 治疗蛋白尿 肾病 ACEI和AIIAS的选择如下 1型DM患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿 不论有无高血压 应首选ACEI治疗2型DM高血压患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿 应首选AIIA治疗 ACEI与ARB联合应用 A 生成的非ACE途径chymaseACEI抑制缓激肽降解缓激肽具有降压作用ACEI抑制醛固酮生成醛固酮使组织纤维化用ACEI后A 生成减少有利于ARB竞争AT1受体ACEI ARB对IgA肾病具有更好的降蛋白尿作用 AJKD1999 33 851 钙离子拮抗剂 在改善心血管终点和延缓肾病进展上并不优于其他降压药非双氢吡啶类可降低蛋白尿 与ACEI合用在保获2型糖尿病肾功能上可能有协同作用短效双氢吡啶类 硝苯地平不宜用 加重蛋白尿且对心血管有负面影响长效双氢吡啶类与ACEI相比 后者使心血管事件发生率明显降低 钙拮抗剂的分类 Ia类 即二氢吡啶类 包括硝苯地平 尼群地平 氨氯地平等地平类药物Ib类 即地尔硫卓类 包括地尔硫卓 克伦地平等Ic类 即苯烷胺类 如维拉帕米等 钙离子拮抗剂分类 氨氯地平 洛活喜 安乐地平 氨氯地平 洛活喜 安乐地平 氨氯地平 洛活喜 安乐地平 氨氯地平 洛活喜 安乐地平 氨氯地平 洛活喜 安乐地平 氨氯地平 洛活喜 安乐地平 氨氯地平 洛活喜 安乐地平 洛活喜 受体阻滞剂 B加利尿剂使心血管事件发生率降低长效 Batenolol在降压 防止微血管合并症和心血管疾病上与ACEI相同 受体阻滞剂 降压 减少蛋白尿 改善血脂异常伴前列腺肥大者可增加尿流 控制血糖 可以选用的药物糖适平 首选 口服吸收快而完全 95 肝 胆代谢 剂量范围广诺和龙 餐时血糖调节剂 95 肝 胆代谢拜糖平 作用于胃肠道 很少吸收入血 5 对肾脏无不良作用美比达 代谢产物无活性慎用药物 优降糖 达美康 双胍类药物 降糖治疗2 合理使用胰岛素 一旦出现肾功能衰竭 原则上不用口服降糖药 而采用胰岛素治疗一般不用长效胰岛素 用短效胰岛素注意肾功能不全时胰岛素酌情减量血糖控制目标FBG 6mmol LPBG 8mmol LGHbA1c 7 饮食治疗 限制蛋白质摄入量 益处 减轻高滤过 减少尿白蛋白排泄 减慢GFR下降 延缓肾功能恶化正常蛋白尿患者 1 0 1 2g kg day早期DN患者 0 8 1 0g kg day临床DN患者 0 6 0 8g kg dayDN尿毒症者 0 6g kg day蛋白质种类 以动物蛋白为宜 应占 50 其他治疗 抗血小板药物调脂药物 终末期糖尿病肾病的治疗 透析 分长期血透和不卧床持续腹膜透析 CAPD 时机的选择宜稍早于非糖尿病病人 一般在肌酐清除率为15 20ml min时开始透析 肾或胰肾联合移植 单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生 也不能使其它糖尿病合并症改善 现主张可能的条件下尽量进行胰肾双器官联合移植 糖尿病治疗目标 非白蛋白尿微白蛋白尿临床白蛋白尿 肾衰GHbA1c 6 0 7 0 6 0 7 0 7 0 8 0 Bp MBp 120 130 80 85mmHg蛋白摄入 1 0 1 20 8 1 00 6 0 8 g kg day 如患者使用ACEI 则蛋白摄入可适当增加 0 8 1 0 糖尿病肾病诊疗流程图 肾功能衰竭发生之前 微量白蛋白尿 血压 每3个月 心脏超声波检查 尿白蛋白测定血清尿素氮 肌酐及电解质血糖水平血脂水平 使血压正常化达到良好的血糖控制治疗诱发心血管病变的危险因素 血脂异常 吸烟 如果可能 评估糖尿病其它并发症治疗 大量白蛋白尿 除了上述监测外 肾小球滤过率 每6 12个月 心脏超声波检查 每6个月 心电图心脏X线检查自主神经功能检查躯体感觉检查常规的眼底镜检查如果有指征 进行冠脉及周围血管的血管造影 考虑低蛋白饮食一段时间后 对患者所采取的治疗及出现的并发症进行回顾 心脏周围血管足 足病专家 眼 糖尿病肾病诊疗流程图 肾功能衰竭发生之后 血清肌酐 250 mol L 由肾病专家会诊停用口服降糖药 开始胰岛素治疗 患者适合使用肾脏移植吗 继续上述诊治过程 患者开始采用低蛋白饮食 患者适合作肾脏移植吗 是 否 组织配型寻求正常供者 是否合适接受腹膜透淅 是 否 肾脏移植胰肾联合移植 腹膜透析 血管造漏 饮食及系统治疗 血液透淅 外周血管状态 规律地