精神分裂症药物治疗进展

精神分裂症的药物治疗进展,汤士林,概 述,精神分裂症是一组病因复杂的常见精神病抗精神病药物治疗是主要手段药物治疗水平目前仍然处于对症性/治标经验性,精神分裂症的症状及转归,E. Bleuler(1911)的四A症状,联想障碍 情感淡漠 矛盾意向 或意志缺乏内向性,Schneider(1959)首级症状,11个首级症状思维鸣响、争论性幻听、评论性幻听、躯体影响妄想、思维被夺、思维被插入、思维被广播、被强加的情感、被强加的冲动、被强加的意志、妄想性知觉首级症状的发生率在70%左右首级症状的一致性较高，是精神分裂症症状学标准的基本框架,精神分裂症的阳性、阴性症状,阳性症状精神功能的异常或亢进包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控,阴性症状精神功能的减退或缺失包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍,Crow(1985)的I型和II型,I 型分裂症以阳性症状为特征药物疗效好无认知改变预后良好生物学基础是多巴胺功能亢进,II 型分裂症以阴性症状为主药物疗效差伴认知损害预后差有额叶脑萎缩多巴胺功能没有特殊改变,精神分裂症,精神分裂症的5轴症状,症状概念的发展,1911年E. Bleuler的四A症状1959年Schneider的11种首级症状二十世纪80年代的阳性、阴性症状二十世纪90年代的5轴症状,症状的精神病理学解释,感觉过滤障碍难以判断声音和怀疑是否是外界信息摄取不足对人们通常忽略的内外刺激过度警觉信息处理障碍幻觉和妄想是大脑对信息的错误处理短时记忆相关信息的处理困难意志或决策障碍多数时间与进退两难的现象抗争（矛盾意向）,Kraepelin(1896)的早发性痴呆,Kraepelin的分类概念基于病程和预后内在病因病程导致精神残疾预后以精神衰退为转归可以说至今精神分裂症的分类概念仍处于Kraepelin时代,精神分裂症的转归 4个1/4之说,M. Bleuler (1941)对500例15年随访的结局1/4病人痊愈，社会功能良好1/4病人少数症状残留，社会功能较好1/4病人多数症状残留，社会功能损害1/4病人恶化、衰退,精神分裂症的转归,Hegarty等（1994）对18951992年的320篇有关精神分裂症结局文献的荟萃分析显示，在5.18 万例患者中，只有40.2%结局较好。结局较好者的年代分布18951925：27.6%19261958：34.9%19581985：48.5%,精神分裂症的缓解和康复,缓解精神症状的急性改善, 又称临床痊愈核心症状评分轻度或更低, 并且持续至少6个月康复多方面结局（如职业/受教育功能、人际关系、独立生活能力）的持续性改善,精神分裂症的缓解不断改善的进程,急性,症状消退,缓解症状和综合征,康复,严重程度,时间,有效,精神分裂症的缓解改善的依存性,对于 全部8个症状项目P1 妄想P2 概念紊乱P3 幻觉行为G9 不寻常思维内容G5 装相和作态N1 情感迟钝 N4 社交退缩N6 交谈缺乏自发性和流畅性,精神分裂症的缓解标准患者达到严重程度标准,无,很轻,轻度,中度,偏重,重度,极重度,1,2,3,4,5,6,7,PANSS 评分标准 中的 轻度或更轻,时间标准： 至少6个月,部分依从常见广泛难于评估可能与转归有关 (症状、复发、自杀企图),依从性-缓解之间的相互关系,缓解和康复,症状和转归小结,症状概念发展的4个阶段四A症状、首级症状、阳性和阴性症状、5轴症状阴性症状和认知缺陷是回归社会的主要障碍近半数患者结局不良药物明显改善患者结局缓解的新概念PANSS的8个核心症状评分3分或更低, 并且持续至少6个月促进患者的功能和自主性恢复，达到康复,抗精神病药的分类和机制,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00s,ECT,抗精神病药的开发,抗精神病药：化学结构分类,吩噻嗪类 氯丙嗪、甲硫达嗪、奋乃静等硫杂蒽类 泰尔登等丁酰苯类 氟哌啶醇、五氟利多等苯甲酰胺类 舒必利等二苯二氮卓类 氯氮平等其他利培酮等,化学结构分类的意义,新药开发同一基本结构的衍生物活性化学基团的组合临床应用如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效,抗精神病药：按效价的分类,低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利例外), 对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应较弱。如氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登、氯氮平和舒必利等高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等,效价分类的意义,有助于描述药物副作用与剂量的关系临床可以根据此特点选择药物,高、低效价类药物的临床应用比较,药物临床作用 低效价(高剂量)类高效价(低剂量)类抗精神病作用 较强 强镇静作用 强 较弱对心血管的副作用 较强 较弱对肝脏的副作用 较强 较弱致EPS的作用 较弱 较强有效量 较大 较小,怎样理解效价,效价是产生同量效应所需剂量的大小，而不是判断相同剂量所产生效应的强弱抗精神病药的效价是相对于氟哌啶醇而言，是指达到D2受体相同阻滞程度所需剂量大小效价（potency）和效能（efficacy）的区别效价可以用等效剂量来描述,精神分裂症的多巴胺功能亢进假说,依据：促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用典型药的临床疗效与阻断D2受体的效价成正比反证：典型药对精神分裂症的阴性症状不如阳性症状有效氯氮平疗效好，但对D2受体阻断作用小,多巴胺假说的修正,原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状,典型抗精神病药D2受体阻断作用,典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂主要阻滞 D2、M1、 H1 和 1 受体,多巴胺通路,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路EPS中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用(阴性症状)结节漏斗通路催乳素分泌,典型抗精神病药作用机制小结,阻滞多巴胺受体(D2) 抗精神病作用(中脑边缘投射)典型药的临床效价与D2受体阻滞程度相关主要改善精神分裂症的阳性症状 药源性阴性症状作用(中脑皮质投射) 锥体外系副作用(黑质纹状体投射) 催乳素升高作用(结节漏斗投射),典型抗精神病药作用机制小结,阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模糊、嗜睡等副作用阻滞组胺受体(H1)体重增加、嗜睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用,典型抗精神病药与TCA,均具有H1、 M1和 1 受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、嗜睡、低血压、体重增加等,精神分裂症的5-HT假说,1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关,5-HT2A受体,5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,5-HT与DA的相互作用 5-HT抑制DA释放,利培酮5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA),阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞,抗精神病药的神经解剖基础,氯氮平多受体阻断作用,氯氮平多受体阻断作用,氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等 9 种受体（1995年）目前研究显示氯氮平阻滞至少 14 种受体，除上述 9 种受体外，还有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、2 （2000年）,多巴胺受体与抗精神病药的临床效应,D1受体阻滞对抗EPS、抑制TDD2受体阻滞抗阳性症状、止吐， 引起EPS、泌乳D3受体阻滞抗阳性症状D4受体阻滞抗阳性症状,与抗精神病药EPS有关的受体,导致EPS 黑质纹状体通路D2受体阻滞对抗EPS M1 、 D1、5-HT2A 阻断作用,抗精神病药剂量与受体结合率的关系,D2受体的阻滞达到70%起治疗作用达到80-90%则出现EPS氟哌啶醇单次剂量 5 mg时， D2受体的阻滞可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为 6-10 mg/d,抗精神病药受体阻滞作用与临床效应,受体 治疗作用 副作用 D1 抑制TD D2 抗阳性症状、止吐 EPS、泌乳 D4 抗阳性症状 1 镇静 低血压、性障碍 2 抗抑郁 性功能障碍 5HT1a 抗抑郁、抗焦虑 5HT1b 镇静、抗躁狂 5HT2 抗阴性症状、抗EPS 体重增加(5HT2c) 5HT3 改善认知、抑制呕吐 H1 镇静、抗焦虑 镇静、体重增加 M1 抗EPS 自主神经系统症状,抗精神病药的受体阻断作用,抗精神病药的受体作用特点小结,典型抗精神病药主要阻滞D2、M1、1和H1受体（DA阻滞剂）非典型抗精神病药氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等多个受体（多受体阻滞剂）利培酮主要阻滞D2 和 5-HT2A ( SDA),抗精神病药的药理作用分类,典型抗精神病药物又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等,抗精神病药的药理作用分类,非典型抗精神病药物又称非传统抗精神病药物其主要药理作用多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高,非典型抗精神病药的特点,在传统药物D2受体阻滞作用基础上增加了5-HT2A受体阻滞作用与传统药物相比，有较高效能、对阴性症状有效能改善认知功能较低剂量下不产生EPS，长期使用少有TD催乳素水平升高不明显或一过性,非典型的新解释快速解离,亲和力=k(解离)/k(结合)抗精神病药与D2受体的结合率基本相似，但它们与受体的解离速率是不同的氯氮平、奥氮平及奎硫平之所以与D2受体的亲和力低，是由于这些药物解离速度较快解离速度排序为： 奎硫平氯氮平奥氮平利培酮,药物与受体快速解离的结果,快速解离使得大脑迅速对多巴胺的快速释放作出反应，因此EPS少见快速解离也能说明血浆催乳素只是短暂升高（氯氮平、奥氮平及思瑞康）,第一代 (传统)抗精神病药低效价/高剂量: 氯丙嗪高效价/低剂量: 氟哌啶醇第二代 (非传统)抗精神病药5-羟色胺-多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮, 齐哌西酮多受体作用药（MARTAs): 氯氮平, 奥氮平, 奎硫平, 佐替平选择性 D2/D3 受体拮抗药: 氨磺必利 (amisulpiride)多巴胺受体部分激动剂: 阿立哌唑 (aripiprazole),抗精神病药分类的新概念,神经发育障碍假说,遗传易患因素和母孕期或围产期损伤胚胎的新皮质形成期，神经细胞从大脑深部向皮层迁移中出现紊乱，导致心理整合功能异常随着进入青春期或成年早期，在外界不良刺激下，出现精神分裂症的症状,Weinberger DR. Lancet, 1995, 346(8974):552-7,精神分裂症灰质减少率,Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(20):11650-11655.,男孩,女孩,年平均减少,0%,-1%,-2%,-3%,-4%,-5%,对照,精神分裂症患者,与精神分裂症有关的神经环路及其治疗,Freedman 2003,分类和机制小结,抗精神病药的分类传统的化学结构和效价分类典型/非典型和第一代/第二代分类抗精神病药的机制多巴胺D2受体阻断作用5-HT2A-D2受体阻断作用多受体阻断作用多巴胺受体部分激动作用未来药物的开发立足于改善阴性症状和认知功能,精神分裂症的抗精神病药治疗,抗精神病药的治疗作用,抗精神病作用对急慢性分裂症的治疗作用抗幻觉妄想作用(针对阳性症状)激活作用(针对阴性症状)改善认知功能?镇静作用非特异性抗精神运动性兴奋作用预防复发的作用,精神分裂症药物治疗原则,早发现、早诊断、早治疗，降低未治率足量足程，提高治疗依从性尽量单一用药，提高用药安全性以促进患者回归社会为治疗最终目标,治疗时间（周）,累积治疗有效率（%）,症状的病期,10 周,24 周,1 年,2 年,既往病期与缓解时间,J. A. Lieberman.,治疗效应观察的 3 个环节,疗效,依从性,不良反应,患者的治疗依从性,口服维持治疗患者高达70%依从性差长效注射治疗患者仍有10-15%依从性差不遵医嘱的有关因素生活境况和社会支持症状及药物副反应治疗方法及医患关系,医生在治疗中存在的问题,追求疗效、忽视不良反应追求疗效、忽视耐受性频繁换药或重叠给药,治疗的失败,诊断是否正确症状是否是药物的不良反应治疗剂量和时间是否充分合用药物的药代和药效相互作用是否遵从医嘱,治疗失败的对策,对不遵医嘱的病人使用液体制剂或长效制剂、隐藏方式或强制方式给药药物浓度监测（有条件的地方）了解依从性、浓度个体差异及药物相互作用神经系统副作用是不依从和复发的主要原因提高用药水平或使用非经典药物排除治疗失败的上述因素后换不同类药物或加用辅助药物，超大剂量无资料支持,抗精神病药：浓效关系,氯氮平的浓效关系研究较多精神分裂症急性期治疗阈浓度为300ng/ml精神分裂症维持治疗的阈浓度为200ng/ml难治性精神分裂症的阈浓度为420ng/ml氟哌啶醇、氯丙嗪等的浓效关系也有报道,疗效不佳时药物的加量或换药,对于非典型药物和长效注射剂，建议换药前可先增加剂量对于口服传统药物，不赞成依靠增加剂量来获取疗效，也许因为较高剂量时副反应增加,Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100,首先是明确诊断、确定靶症状未用药有利于诊断已用药者应注意所用药的影响或断药症状，以及剂量是否充分药物选择取决于既往是否有效或副作用差别(因人而异、因药而异)既往患者及家族成员用药史(依从性、疗效、不良反应)药物不良反应不同，新一代药物副作用少疗效更好医生用药习惯,抗精神病药的选择,首发患者的药物选择,Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100,复发患者的药物选择,Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100,第二代抗精神病药的meta分析,1953-2002年124篇随机对照试验10种第二代药物与第一代药物比较18个第二代药物之间比较的研究,Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry.2003;60:553-564,十种第二代抗精神病药物的疗效,-0.30,-0.20,-0.10,0.00,0.10,0.20,0.30,0.40,0.50,0.60,0.70,氯氮平,氨磺必利,利培酮,奥氮平,左替平,舍吲哚,阿立哌唑,喹硫平,齐拉西酮,瑞莫必利,疗效 (d),第二代药物,传统药物,Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry.2003;60:553-564,四种更为有效第二代药物,Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564,六种较低疗效的第二代药物,Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564,抗精神病药的疗程,急性期：急性治疗，2周内达有效剂量, 直到症状 控制, 一般至少 6-8周恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量3-6月稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低停 药：缓慢逐渐减量，直至停用,抗精神病药疗程示意图,4-6周,3-6月,第二代抗精神病药 （氯氮平 除外）,传统抗精神病药,药量,急性期 恢复期 稳定期,抗精神病药：急性治疗,控制症状一般至少需要 6-8周急性期最大剂量不一定是最佳有效剂量在足量情况下，最短的治疗观察需4-6周如果疗效不佳，换用不同化学结构的药物初次使用出现的不良反应与将来疗效差及依从性差有关不良体验包括：快感缺失、过度镇静、急性肌张力障碍早期出现严重不良反应时，不足4周可换药,抗精神病药：巩固治疗,巩固治疗(继续治疗)用于急性症状控制后恢复期采用原有效剂量继续治疗复发多在急性期治疗后的6个月左右, 巩固治疗时间应尽量跨过这一阶段以往资料多提出6-8周或1-2月APA (1997, 2004) 至少6个月国内治疗指南建议至少3-6个月,复发高峰,有关6个月随访的汇萃分析表明药物维持治疗者20%复发安慰剂维持治疗者50% 4-6月内复发药物维持6个月可以减少复发2.5-5倍,抗精神病药：维持治疗,维持治疗用于疾病稳定期，也可包括恢复期维持剂量通常比有效剂量低精神分裂症的5年内复发率在75%以上维持治疗时间尚无公认标准John Kane主张：(2001)首发病人5年，复发病人终身 (2005)分裂症患者应无限期治疗Csernansky介绍，(2002)分裂症患者应终身治疗,药物维持治疗时间,Ben等（1981）提出，维持治疗的时间因人而异急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6 12个月左右首次发病后应维持 2 3 年第二次发病者应维持 5 年3 次或 3 次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身维持治疗,药物维持治疗时间,美国综合精神病学教科书第7版的提法首次发作者药物维持1-2年多次发作者药物维持至少5年具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长急性期后的头3-6月更易于复发，应充分巩固治疗巩固治疗完成后的减量，应采用每6个月减低大约20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量,药物维持治疗的剂量,维持剂量通常比有效剂量低传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的1/2左右 （最低有效剂量）新一代药物（除氯氮平外）通常采用有效剂量或略低剂量维持（最高耐受剂量）美国分裂症结局研究组建议维持剂量一般不低于300mg氯丙嗪及其等效剂量,共识调查推荐的剂量（mg/d）,Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100,新一代药物与复发,比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用副作用少、服药方便、依从性好氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、诱发糖尿病利培酮有EPS和催乳素升高新一代药物长效制剂利培酮长效制剂,巩固和维持治疗观念的发展,急性期后更长时间的巩固治疗对多数患者是必要的，有可能大大降低复发率采用急性期最佳有效剂量1-2月 至少6个月 至少1年？稳定期患者的维持治疗有可能提高缓解率,促进功能康复维持剂量通常比有效剂量低，并且剂量充分多数患者需要无限期或终身治疗,精神病人的联合用药,治疗并发的其他精神疾病控制药物副反应增强另一药物的治疗效应 (尤其难治性患者)治疗伴发的躯体疾病 (老年病人中更常见),难治性精神分裂症的药物治疗,原有抗精神病药、原有剂量的延长治疗现用抗精神病药的剂量增加经典抗精神病药内不同化学结构药物间的换用，如丁酰苯类换用吩噻嗪类在原抗精神病药基础上加用辅助药物，如碳酸锂、卡马西平、丙戊酸、苯二氮卓类等换用第二代抗精神病药，如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等,抗精神病药 + 碳酸锂,适用于具有情感色彩、病情易于波动患者有报道可以导致30-50%的改善增加神经毒性的可能，如恶性征候群,抗精神病药 + 抗癫痫药,适用于兴奋、敌意、攻击行为、易于波动、伴有情感色彩、颞叶或非特异性EEG异常者卡马西平可以通过诱导酶活性，降低抗精神病药的血药浓度大约50%，如氯氮平、氟哌啶醇有增加氯氮平发生粒细胞缺乏的可能丙戊酸目前更受推崇，但肝功能损害较常见,抗精神病药 + 苯二氮卓类,适用于疾病急性期的精神症状、惊恐或显著焦虑、激越或迟滞性运动紊乱用法：地西泮20-50mg/d或等效剂量的其他药使用2-3周，减量应逐步进行,抗精神病药 + 利血平,适用于经典药物无效、过度兴奋、激越、暴行的患者初始剂量0.25mg/d，根据镇静、低血压等副作用情况，每周增加0.25mg bid。剂量范围0.5-6.0mg/d。安全性差，应避免采用用药早期由于DA释放增加，症状可能恶化，随后可有改善,不同抗精神病药的合用,没有证据表明联用比单用一种等效剂量药物的疗效更好,可能的联用如下氯氮平+舒必利氯氮平+利培酮氯氮平+氯丙嗪氯丙嗪等+三氟拉嗪急性期合用氟哌啶醇等肌注短效+长效,抗精神病药治疗小结,药物治疗原则应落实“三早”和“足量足程”，减少未治率，提高依从性，保证用药安全，促进患者回归社会药物选择因人而异、因药而异抗精神病药疗程急性治疗应合理选择药物、探索最佳剂量巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分,抗精神病药的安全性,没有安全的药物只有安全的医生,抗精神病药的主要副作用,抗胆碱能,EPS / TD,血栓栓塞2,抗精神病药副作用1,脂代谢改变,体重增加,糖尿病3,催乳素升高,血液,体位性低血压,QTc延长,转氨酶升高,癫痫发作,镇静,抗精神病药的常见副作用,第一代抗精神病药运动障碍 (EPS/TD)快感缺乏镇静体重增加体温调节障碍高催乳素血症体位性低血压晒斑QT间期延长, 致命性心律失常风险 (硫利达嗪),第二代抗精神病药体重增加 (奥氮平、氯氮平)糖尿病高胆固醇血症镇静运动障碍 (EPS/TD) 低血压高催乳素血症 (利培酮)癫痫发作 (氯氮平)夜间流涎 (氯氮平)粒细胞缺乏 (氯氮平)心肌炎 (氯氮平)晶体混浊 (氯氮平),抗精神病药开发所关注的安全性,运动障碍（EPS/TD）和催乳素水平升高QT/QTc间期延长体重