稳定性心绞痛的调脂治疗

1 稳定性冠心病的调脂治疗策略 COURAGE研究证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位 HR1 05 0 87 1 27 P 0 62 BodenWEetal NEnglJMed 2007 356 总死亡率与心梗 Unadjusted MedicaltherapyPCI medicaltherapy No atriskMedicaltherapy1138101795983463840819230PCI1149101395283363741720035 无事件生存 0 2 4 7 0 0 5 0 6 0 7 0 8 1 0 0 9 Years 6 5 3 1 血脂目标LDL C 60 85mg dl 辛伐他汀 依折麦布 HDL C 大于40mg dlTG 小于150mg dl 3 辛伐他汀显著降低所有原因的死亡率 5 4年时 辛伐他汀显著降低冠脉死亡的危险达42 30 P 0 0003 200 150 100 50 0 n 189 n 111 累积死亡人数 安慰剂 辛伐他汀 P 0 00001 对死亡率的影响 Lancet1994 344 1383 89 AmJCardiol1995 76 64C 68C 4S 揭开他汀治疗冠心病序幕 4 辛伐他汀显著降低主要冠脉事件的危险 辛伐他汀显著降低心肌血管重建术的危险 34 P 0 00001 37 P 0 00001 Lancet1994 344 1383 89 AmJCardiol1995 76 64C 68C 对冠脉事件和心肌血管重建术的影响 4S 揭开他汀治疗冠心病序幕 5 HPS回答的主要问题 疾病史 Lancet2002 360 7 22 999 1250 23 5 29 4 460 591 18 9 24 2 172 212 18 7 23 6 327 420 24 7 30 5 276 367 13 8 18 6 P 0 00001 2033 2585 19 8 25 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 心梗史 其他冠心病 非心梗 无冠心病史 脑血管疾病 外周血管疾病 糖尿病 所有患者主要血管事件 降低24 危险性比值和95 可信区间 辛伐他汀 安慰剂 10 269 10 267 他汀更好 安慰剂更好 6 吸烟 406 531 15 7 20 6 非常规吸烟者 1298 1638 20 8 26 3 戒烟者 329 416 22 8 28 4 吸烟者 治疗的高血压 942 1195 22 4 28 1 是 1091 1390 18 0 23 1 否 P 0 00001 2033 2585 19 8 25 2 所有患者主要血管事件 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 降低24 基线特征 危险性比值和95 可信区间 辛伐他汀 安慰剂 10 269 10 267 他汀更好 安慰剂更好 HPS回答的主要问题 伴随危险因素 Lancet2002 360 7 22 7 HPS回答的主要问题 基线血脂水平 LDL胆固醇 mg dl 282 358 16 4 21 0 100 668 871 18 9 24 7 100 130 1083 1356 21 6 26 9 130 P 0 00001 2033 2585 19 8 25 2 所有患者主要血管事件 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 降低24 入选时血脂水平 危险性比值和95 可信区间 他汀更好 安慰剂更好 辛伐他汀 安慰剂 10 269 10 267 Lancet2002 360 7 22 8 831 1091 16 9 22 1 65 512 665 20 9 27 2 65 69 548 620 23 8 27 7 70 74 142 209 23 1 32 3 75 1666 2135 21 6 27 6 367 450 14 4 17 7 P 0 00001 2033 2585 19 8 25 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 基线特征 年龄 岁 性别 男性 女性 所有患者主要血管事件 降低24 危险性比值和95 可信区间 辛伐他汀 安慰剂 10 269 10 267 他汀更好 安慰剂更好 HPS回答的主要问题 年龄 性别 Lancet2002 360 7 22 HPS 为未来血脂研究引领方向 2002 PROVEITAtoZ4D SPARCLASPENSALTIRE SAGE 粥样斑块的影像学研究 HATS FATSILLUSTRATE 干预新的血脂治疗靶位 IDEALTNTCOURAGE 冠心病患者的治疗策略 ASTEROIDMETEORBELLES 特殊患者人群的降脂治疗 2002 2007 冠心病和外周血管病糖尿病合并CHD未合并CHD高血压中风病史低胆固醇水平老年女性 10 HPS问世后的思考 稳定性冠心病患者LDL C治疗低限值 CHDRisk LogScale 100 LDL C mg dL 辛伐他汀40mg 60 26 ReductioninCVD 22 ReductioninCVD 辛伐他汀40mg Lancet2002 360 7 22 11 第一阶段治疗后LDL C 100mg dL 30 40 降幅标准剂量v s 安慰剂 第二阶段治疗后LDL C 70mg dL 50 降幅大剂量v s 标准剂量 高危患者LDL C小于100mg dl依据来源于多项流行病学研究 KeysA ArvanisC BlackburnH Sevencountries amultivariateanalysisofdeathandcoronaryheartdisease Cambridge MA HarvardUniversityPress 1980 381 LawMR WaldNJ ThompsonSG Byhowmuchandhowquicklydoesreductioninserumcholesterolconcentrationlowerriskofischaemicheartdisease BMJ1994 308 367 72 LawMR Loweringheartdiseaseriskwithcholesterolreduction evidencefromobservationalstudiesandclinicaltrials EurHeartJSuppl1999 supplS S3 S8 GrundySM WilhelmsenL RoseG CampbellRWF AssmannG Coronaryheartdiseaseinhigh riskpopulations lessonsfromFinland EurHeartJ1990 11 462 71 People sRepublicofChina UnitedStatesCardiovascularandCardiopulmonaryEpidemiologyResearchGroup AnepidemiologicalstudyofcardiovascularandcardiopulmonarydiseaseriskfactorsinfourpopulationsinthePeople sRepublicofChina baselinereportfromtheP R C U S A CollaborativeStudy Circulation1992 85 1083 96 LawMR ThompsonSG WaldNJ Assessingpossiblehazardsofreducingserumcholesterol BMJ1994 308 373 9 LawMR WaldNJ WuT HackshawA BaileyA Systematicunderestimationofassociationbetweenserumcholesterolconcentrationandischaemicheartdiseaseinobservationalstudies datafromtheBUPAstudy BMJ1994 308 363 6 13 稳定性冠心病他汀研究第一阶段终点证据 活性药物v s 安慰剂 Lancet1994 344 1383 89 Lancet2002 360 7 22 NEnglJMed1998 339 1349 57 NEnglJMed1996 335 1001 9 JAMA 2002 287 3215 3222 14 CTT Meta 对稳定性冠心病降脂治疗的启示 LDL C降低与获益的关系 每降低1mmol lLDL C 主要冠脉事件风险降低23 每降低1mmol lLDL C 主要血管事件风险降低21 Lancet2005 366 1267 78 相比安慰剂 通过中等剂量他汀治疗把LDL C降低到100mg dL 降幅约30 15 CTT Meta 对稳定性冠心病降脂治疗的启示 总死亡率 Lancet2005 366 1267 78 每降低1mmol LLDL C对具体原因死亡的影响 中等剂量他汀降低LDL C治疗 可以显著降低冠心病死亡和主要血管事件的死亡 16 CTT Meta 对稳定性冠心病降脂治疗的启示 安全性 Lancet2005 366 1267 78 每降低1mmol LLDL C对非血管死亡的影响 每降低1mmol LLDL C对癌症发生率的影响 使用中等剂量他汀降低LDL C治疗 不会增加非血管死亡和癌症发生率 17 中国血脂指南关于稳定性冠心病的治疗建议mg dl mmol L LDL C 80 2 07 LDL C 80 2 07 LDL C 80 2 07 TC 120 3 1 TC 160 4 14 TC 160 4 14 极高危 急性冠脉综合征 或缺血性心血管病合并糖尿病 LDL C 100 2 6 LDL C 100 2 6 LDL C 100 2 6 TC 160 4 14 TC 160 4 14 TC 160 4 14 高危 CHD或CHD等危症 或10年危险性10 15 LDL C 130 3 41 LDL C 160 4 14 LDL C 130 3 41 TC 200 5 2 TC 240 6 21 TC 200 5 2 中危 10年危险性5 10 LDL C 160 4 14 LDL C 190 4 92 LDL C 160 4 14 TC 240 6 21 TC 270 6 99 TC 240 6 21 低危 10年危险性 5 治疗目标值 药物治疗开始 TLC开始 危险等级 18 ATPIII修订版关于稳定性冠心病的治疗建议 Circulation2004 110 227 239 基线LDL C 100mg dL 药物治疗可选 危险分层LDL C目标值启用TLC考虑药物治疗高度危险100mg dL 冠心病或其等危症可选 20 考虑药物选用 中度高危 130mg dL 130mg dL 130mg dL2 危险因子可选 100mg dL 100 129mg dL 10年危险10 20 考虑药物选用 中度危险 130mg dL 130mg dL 160mg dL2 危险因子 10年危险 10 低度危险 160mg dL 160mg dL 190mg dL0 1riskfactor 160 189mg dL 考虑药物选用 19 第二阶段治疗后LDL C 70mg dL 50 降幅大剂量v s 标准剂量 第一阶段治疗后LDL C 100mg dL 30 40 降幅标准剂量v s 安慰剂 LDL C 100mg dlistheoptimaltargetlevelsetbytheNationalCholesterolEducationProgram NCEP ATPIII TheothertwoLDL CrangesweredefinedpriortorandomizationandwerebasedonNCEPguidelines AdaptedfromMRC BHFHeartProtectionStudyFinalResults PresentedattheEuropeanAtherosclerosisSociety Salzburg Austria July2002 www ctsu ox ac uk ExpertPanelonDetection Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA2001 285 2486 2497 0 40 60 81 01 21 4 Riskratioand95 CI SimvastatinPlacebobetterbetter RRR24 P 0 0001 HPS研究冠心病高危患者可能存在更低的LDL C目标 30 21 JAMA 2005 294 2437 2445 NEnglJMed2005 352 1425 35 文献 0 07 11 冠脉死亡 非致命心梗 心肺复苏 8888Ato80v s Sim20 IDEAL 稳定性CHD 阿托伐他汀 辛伐他汀 22 相对风险下降 0 001 P值 CHD死亡 非致命心梗 心肺复苏 致命或非致命中风 10001Ato80v s Ato10 TNT 稳定性CHD 主要终点 样本大小 研究 他汀 稳定性冠心病他汀研究第二阶段终点证据 大剂量v s 常规剂量 稳定性冠心病LDL C小于70mg dl的可行性来自TNT与IDEAL的结果 IntensivevsUsual DoseLipidLowering LDL CLevelatBeginningandEndofTherapy mg dL Simvastatin20mg Pravastatin40mg Pravastatin40mg Simvastatin40mg Endpointscited notprimaryendpoints exceptforIDEAL 4SandTNT CHDdeath nonfatalMI andcardiacresuscitation LIPID CARE andHPS CHDdeathandnonfatalMI AtorvastatinisnotindicatedforsecondarypreventionofCHD ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup Lancet 1994 344 1383 1389 Long TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease LIPID StudyGroup NEnglJMed 1998 339 1349 1357 SacksFMetal NEnglJMed 1996 335 1001 1009 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2002 360 7 22 LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 JAMA 2005 294 2437 2445 StatinvsPlacebo 6 7 9 3 Atorvastatin80mg Atorvastatin80mg 50 70 90 110 130 150 170 190 4S LIPID CARE HPS TNT IDEAL TNT和IDEAL研究告诉我们什么 如何看待非血管原因死亡的增加和大剂量他汀的安全性 在80mg阿托伐他汀的安全性和有效性建立之前 患者和医生需要仔细衡量心血管事件风险降低的获益与非心血管死亡风险增加的不确定性 在我们把稳定性冠心病患者的LDL C治疗目标推进到70mg dL前 我们需要进一步验证它的安全性 BertramPitt NewEnglandjournalofmedicine2005352 1483 1484 总死亡率没有减少是因为阿托伐他汀80mg组较少的心血管死亡获益被非血管死亡的增加抵消了 只留下250 5 个更少的非致死心血管事件的获益 因为很多非致死不良事件不会因为微弱身体受损或不适被记录 所以详细记录所有可能的不良副作用是必须的 而TNT和IDEAL的作者没有提供充分的有关不良反应事件的信息 UffeRavnskovBMJ2006 332 1330 2 24 2007强化降脂研究 Meta 分析对于强化降脂治疗的启示 与中等剂量他汀相比 大剂量他汀可以降低ACS患者的总死亡率 但对于稳定性冠心病患者 不能降低总死亡率 6个随机临床研究 AtoZ PROVE IT TNT IDEAL REVERSAL VASCULARBASIS 110038例患者年 HeartPublishedOnline3Feb 2007doi 10 1136 hrt 2006 112508 25 2007强化降脂研究 Meta 分析对稳定性冠心病强化降脂的肝脏安全性启示 HeartPublishedOnline3Feb 2007doi 10 1136 hrt 2006 112508 循证证据 高性价比 大剂量他汀在稳定性冠心病中应用的性价比需要进一步验证 支持大剂量他汀使用在ACS人群中有较好的性价比 但是对于稳定性冠心病缺乏明显的证据 HPS费用效用分析证明中等剂量他汀治疗对心血管疾病或糖尿病人群有较好的性价比 Lancet2005 365 1779 85 Circulation 2007 115 2398 2409 27 强化降脂的思考 72 MIRACL 124 81 IDEAL 121 77 TNT 98 62 PROVE IT 106 63 A Z 112 强化组治疗后的LDL C值 mg dL 主要强化降脂研究 基线LDL Cmg dL 多个强化降脂研究尽管已经把LDL C将至60mg dL左右 但依然有 60 的患者经历了没有降脂治疗相同的血管事件 所以未来降脂治疗不是去寻找更强的他汀和更大的剂量 而是与他汀的联合治疗 关注HDL C TG 颗粒大小和斑块不稳定的其他机制 Circulation 2006 113 1382 1384 入选LDL C 130 250mg dL 阿托伐他汀10mg8周洗脱 LDL C 130mg dL随机入组 平均98mg dL 28 HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展 黏附分子 单核细胞 内膜 血管腔 内皮细胞 LDL LDL MCP 1 巨噬细胞 细胞因子 泡沫细胞 HDL促进胆固醇逆向转运 被修饰的LDL HDL抑制LDL的氧化 HDL抑制黏附因子的表达 29 主要冠脉事件发生率 阿托伐他汀组为9 3 辛伐他汀组为10 4 主要终点 主要冠脉事件 p 0 07 主要冠脉事件 冠脉死亡 非致死性急性心梗的住院治疗或心跳复苏 JAMA294 2437 45 2005 9 3 10 4 0 3 6 9 12 阿托伐他汀 辛伐他汀 HDL C IDEAL研究中性结果的新发现 LDL C 81mg dL LDL C 104mg dL HDL C 45 7mg dL HDL C 47 1mg dL 30 0 88 0 75 死亡 心梗风险比 33 95 62 15 81 66 两组LDL C差异 mg dL PROVE IT A Z PROVE IT研究2组LDL C差异大于A Z研究 但是2个研究获益类似 可能是辛伐他汀相比阿托伐他汀 能够更有效的升高HDL C HDL C A Z和PROVE IT后20个月获益类似的原因长期 4 24个月 强化治疗获益 Circulation 2006 113 1406 1414 p 0 40 FATS与HATS研究 HPS2的研究依据烟酸与他汀合用的治疗益处 4S ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy HPS HeartProtectionStudy ASCOT Anglo Scand