药物代谢动力学 PPT课件

第三章 机体对药物的作用 药动学, 第一节 药物的体内过程 第二节 药代动力学基础,1,研究药物在机体内的运动过程，并运用数学工具阐述药物在机体内随时间量变的规律,1. Absorption2. Distribution3. Metabolism4. Excretion,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,Biotransformation,2,1. Absorption2. Distribution3. Metabolism4. Excretion,0. Transport of drug molecules across cell membrane,第一节 药物的体内过程,3, Transport of drug molecules across cell membrane, 药物分子在体内运动时需要穿过多层细胞屏障； 不同细胞结构有所不同，但细胞屏障的基本结构 都是细胞膜 细胞膜上存在多种机制，使得药物分子可以穿过 细胞膜屏障,4,1. Passive transport：diffusion,Simple diffusion Filtration,5,Simple diffusion,药物分子溶于生物膜的脂质而通过生物膜 大多数药物以此方式转运 特点：1）顺浓度差转运 2）不耗能 3）不需要载体 4）无饱和、限速及竞争性抑制,6,Filtration,滤过（膜孔或水溶扩散）：一些分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等,受流体静压或渗透压的影响，通过毛细血管膜的膜孔被动转运,7,A: Channel,B: Carrier, Permease,Facilitated diffusion,结构特异性 饱和现象 竞争性抑制,选择性,8, 药物分子(离子)不能通过膜脂质分子间的间隙 通过膜屏障，而需借助膜上一些具有特殊结构 的蛋白质分子的功能，以完成跨膜转运 药物分子(离子)移动的动力仍来自分子自身的 热运动，因此易化扩散时分子的净移动仍取决 于浓度差 蛋白质分子具有结构(构型、构象)以及相伴随 的功能上的易变性，这使得易化扩散易于受到 各种环境因素的调控,Active transport : Na+-K+ ATPase,指细胞消耗能量将物质由膜的低浓度一侧向高浓度的一侧转运的过程 需要消耗能量 需要载体，载体对药物有特异性和选择性 有饱和现象 有底物的竞争性抑制 原发主动转运：通过离子泵转运离子 继发主动转运：依赖离子泵转运储备的势能完成 其他分子的逆浓度梯度跨膜转运,9,Endocytosis&Pinocytosis,10,Exocytosis,11,Simple diffusion：mathematics, 大多数药物以此方式转运,膜两侧浓度差 影响跨膜扩散率的因素： 膜的面积、厚度 膜通透性 药物的脂/水分配系数：值越大，药物在脂质层的浓度 越高，跨膜速度就越快，但药物仍需有一定的水溶性, 简单扩散受药物解离度影响很大 - 解离型： 极性大、脂溶性小 难于扩散 - 非解离型： 极性小、脂溶性大 易于扩散,12, 药物的解离度取决于药物的pK及体液的pH，以数学表达 - 弱酸性药物 pKa = pHlogHA/A - 弱碱性药物 pKb = pHlogBH/B 无论是弱酸性还是弱碱性药物，其解离常数pK均为药物 发生50%解离时的环境pH值；可根据pK与环境pH值计算 出该环境下解离型与非解离型药物的比值, 当pH以数学值变化时， 药物离子型与非离子型之比 以指数值变化,13,解救酸性/碱性药物中毒时，应分别酸化还是碱化血液/尿液？, 生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型，易吸收 酸性药物： 在酸性环境中解离少，利于吸收； 在碱性环境中解离多，不利于吸收 那碱性药物呢？,14,药物方面,当扩散达到动态平衡后, 简单扩散的规律,当膜两侧的pH不等时,机体方面,15, Absorption, 是指药物从给药部位进入血液循环的过程 不同给药途径有不同的吸收过程, 给药途径, 消化道 注射 吸入 经皮/粘膜,静注 肌注 皮下 腹腔,口服 经直肠 舌下,16, 消化道 口服 (per os), per os是最常用的给药途径 吸收部位：胃粘膜 小肠粘膜 (主要) 中间环节： - P-糖蛋白 - 首关消除 (first pass elimination),小肠粘膜上皮细胞表面的转运蛋白 可将胞内的药物泵出回肠腔,吸收面积小 接触时间短,口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，某些药物首次通过肝脏时即有部分被代谢灭活,从而减少进入体循环的药量( 在小肠粘膜细胞中也有少量代谢）,吸收面积巨大 接触时间长 pH近中性 血供丰富,17,The body will eventually try to eliminate xenobiotics, including drugs. For many drugs, this first requires metabolism or biotransformation, which takes place partly in the gut wall during uptake, but primarily in the liver. The figure shows where metabolism occurs during the absorption process. The fraction of the initial dose appearing in the portal vein is the fraction absorbed, and the fraction reaching the blood circulation after the first- pass through the liver defines the bioavailability of the drug., first-pass metabolism,18, 影响吸收的因素及特点 药物理化性质 胃肠pH、胃排空速度和肠蠕动、食物 首关效应 药物口服虽然方便有效，但其缺点是吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠破坏的，对胃刺激大的，首关消除多的 药物，也不适用于昏迷及婴儿等不能口服的病人, 舌下(sublingual)及直肠(per rectum)给药 血供丰富，吸收较迅速 虽可避免首关消除，但吸收不规则，较少应用,19, 注射 (injection),intravenous injection, 影响吸收的因素及特点 iv可使药物迅速而准确地进 入体循环，没有吸收过程 im及sc药物也可全部吸收， 一般较口服快，吸收速度 取决于局部循环 ia可将药物输送至该动脉 分布部位，发挥局部疗效 以减少全身反应 注射给药属医护专业操作， 不方便，如果剂量有误， 过量药物将无法回收,20, 吸入 (inhalation), 影响吸收的因素及特点 剂型 （aerosol） 肺泡表面积大（达200m2）， 与血液只隔肺泡上皮及毛细管内皮各一层，而且血流量大，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速,21, Distribution,药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织 的过程称为分布, 影响因素, 血浆蛋白的结合 靶器官血供 药物-组织亲和力 体液pH与药物pKa 体内组织屏障,22, 血浆蛋白的结合, 药物进入循环后首先与血浆蛋白结合 结合型药物丧失活性，亦不能通过毛细管壁，故蛋白 结合率较高的药物在体内的停留时间较长 药物与血浆蛋白结合可逆、可饱和、而且特异性低， 但血浆蛋白结合点有限：what if 两个药物都与同一 蛋白有较高的结合率？,如某药结合率达 99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型药物浓度在理论上将增加100%,血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降, 白蛋白1酸性糖蛋白 球蛋白,23, 靶器官的血供, 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向 血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移， 这种现象称为再分布，如硫喷妥先在血流量大的脑 中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应迅 速消失,肝、脑、肾、心,脂肪、骨 ,24, 药物-组织亲和力, 经过一段时间后血药浓度趋向“稳定”，分布达到“平衡”；此时血浆药浓度并不等于组织浓度，但是 可以反映靶器官的药物含量, 药物在靶器官的浓度决定药物效应的强弱， 故测定血浆药物浓度可以估算药物效应强度, 药物与组织蛋白亲和力不同，故各组织中药物含量并 不均等；某些药物对某些组织有较高亲和力，但药物 分布多的组织并非一定是药物作用的靶器官,25, 体液pH与药物pKa, 细胞内液 pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4） 弱碱性药物在细胞内浓度略高， 弱酸性药物在细胞外液浓度略高,弱酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液及尿液，可使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄,26, 体内组织屏障, 血脑屏障 (blood brain barrier) 脑的血流量较大，但药物在脑 组织中浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致 组成：血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑屏障； 能阻碍药物穿透的主要是前二者； 脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一 层星状细胞包围；同时内皮细胞具有代谢酶；药物 较难穿透，这是大脑的自我保护机制,27, 胎盘屏障 (placental barrier) 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障， 由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了；例如母亲注射磺胺嘧啶2小时后才能与胎儿达到平衡,可在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响,几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，妊娠期间应禁用对影响胎儿发育的药物,28, Metabolism,对于外来活性物质，机体的保护机制总是要将其 灭活，并促其自体内消除；能大量吸收进入体内 的药物多是极性低的脂溶性分子，在排泄过程中 易被再吸收，不易消除 机体主要在肝脏，通过一系列生化反应对药物进 行代谢灭活，并转化为极性高的水溶性产物，从 而利于排出体外 - 生物转化 (biotransformation), 有些药物可不经代谢 直接以原型排泄,29, 第一相：氧化、还原或水解 第二相：结合, 生物转化的步骤,使多数药物灭活，但少数反而活化，故生物转化不能称为解毒过程,与体内极性分子结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加, 各药的转化过程不同，有的只经一步转化，有的经多步转化生成多个代谢产物，有的完全不变自肾排出,主要的酶：肝微粒体酶系统,30, 简称“肝药酶”, 是一个基因超家族 基本作用 从辅酶及细胞色素 b5 获得两个H+，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合成水, RH+NADPH+O2+2H+ ROH+NADP+ +H2O 没有相应的还原产物，故又名单加氧酶, 肝微粒体酶系统: 细胞色素P450酶系(P450 /CYP),31, 特点 特异性低，底物包括百种药物 活性有限，在不同药物间易发生竞争性抑制 人种、性别、个体、年龄差异大 易受药物的 诱导 或 抑制,苯巴比妥能促进光面肌浆网增生，增加P-450酶系统活性，加速药物生物转化，这是其自身耐受性及与其他药物交叉耐受性的原 因,西米替丁抑制P-450酶系统活性，可敏化其他药物的效应,32, Excretion,指药物以原形和代谢物排出体外的过程,途径：肾脏、肝脏、乳腺和其他外分泌腺, 肾脏排泄： 肾小球滤过：解离性药物及其代谢物 肾小管分泌：两种（弱酸性和弱碱性）主动分泌通道， 分别由两种载体转运, 排泄一些有机酸 类及有机碱类 同类药物之间可竞争同一种分泌通道，如丙磺舒抑制 青霉素的主动分泌，减慢后者的排泄，延长并增强其 药效,33,肾小管重吸收：主动和被动两种方式，多数药物经 被动转运重吸收 重吸收程度取决于药物的脂溶性和解离度,解救酸性/碱性药物中毒时，应分别酸化还是碱化尿液？, 碱化尿液使酸性药物离子化，酸化尿液则使碱性 药物离子化，利用此“离子障原理”阻止药物的 再吸收，加速其排泄，这是解救药物中毒的常用 方法,34, 胆汁排泄,是原形药物的次要排泄途径，但是很多药物代谢 产物尤其是水溶性代谢产物的主要排泄途径 经胆汁排泄多为主动过程，有酸、碱及中性三个 主动排泄通道, 某些药物(尤其是经胆汁排泄的药物)在随胆汁排入 十二指肠后,部分药物可再经小肠上皮细胞被重吸收， -肝肠循环（hepato-enteral circulation） 药动学表现: 药时曲线可出现双峰、血浆半衰期延长 药效学表现: 药物作用延长,也有些结合型代谢物经胆汁排入肠道后，水解释放出原形药物，会再次吸收形成肝肠循环;洋地黄毒苷肝肠循环较多，与其作用持久有关，吗啡、地西泮、炔雌醇亦是如此,35, 其他排泄途径 乳汁pH略低于血浆，吗啡、阿托品等弱碱性药物 可自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累 胃液酸度更高，某些生物碱(如吗啡等)注射给药 也可向胃液扩散，洗胃是治疗和诊断中毒的措施 药物也可自唾液及汗液排泄 肺是某些挥发性药物的主要排泄途径，检测呼出 气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便方法, 粪便中的药物多数是口服未被吸收的药物,36,排泄(excretion) 与生物转化统称为药物消除(elimination) 药物经肝、肾清除受肝、肾功能状态的影响；肝、肾 功能低下或不全时，药物消除减慢，容易蓄积中毒， 此时应相应降低药物的剂量或延长给药间隔,37, 体内药物不断经历着吸收、分布、转化和排泄， 始终处在一种动态变化的过程中 为描述这种动态变化过程，常分析血浆药物浓度随 时间的变化，并建立数学模型，用特定的数学公式 或方法测算出一系列动力学参数药代动力学参数 这些参数可反映药物在体内的动态变化，还可用来 指导临床给药方案的设计与调整（如确定给药剂量、 给药途径、给药间隔等），力求做到合理用药,4. 消除动力学5. 房室模型6. 多次给药方案,1. C血-时间曲线2. 生物利用度3. 表观分布容积,第二节 药物代谢动力学基础,38, Time drug concentration curve,血药浓度随时间推移不断发生变化, 为描述这种变化,以药物浓度(C)为纵坐标, 以时间(t)为横坐标绘制曲线,称为时间-药物浓度曲线 (time-concentration curve)， 简称时-浓曲线或时-量曲线,药物的吸收、分布、转化和排泄并无严格分界线，只在某一阶段会以某一过程为主： - 曲线上升支：主要反映吸收过程，但分布、代谢 和排泄也同时开始进行 - 曲线下降支： 当代谢和排泄逐渐占主要地位时, 曲线就开 始下行,39,40,图 血管外单次用药的时间-血药浓度曲线,Do you understand the concepts below?,Cmax : 给药后C血的最大值Peak time: C血达到Cmax所需的时间Effective peroid : C血高于阈浓度(低于中毒浓度)的时间Latent period: C血从给药到阈浓度所需的时间Residual period: C血从阈浓度到完全消除所需的时间AUC: 是C血随时间变化的积分值，反映一段时间内 血液中药物的相对累积量,41,相关概念与参数, 不同给药途径的C血-时间曲线,42, 吸收速率：静注吸入舌下直肠肌注皮下口服经皮, Bioavailability,是指血管外给药时，药物进入血液循环的相对量与速以吸收百分率表示，即给药量与体循环中药量的比值是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标,43,44,同一药物不同剂型的生物利用度,45,相对F 是评价厂家产品质量的重要标准之一如果制剂质量不合格，生物利用度低，临床疗效肯定差; 一般药典上都规定药厂生产的制剂，生物利用度的差距不应超过10%生物利用度的意义在于： 从制剂方面而言，剂量和剂型相同的药物，如果厂家的制剂工艺不同，甚至同一药厂生产的同一制剂的药物，仅因批号不同，都可以使药物的晶型、颗粒大小或其他 物理特性，以及药物的生产质量控制等发生改变，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度发生明显的改变，导致时间-药物浓度曲线的改变,46,47, 从机体方面而言，剂量、剂型甚至制剂都完全相同的药物，因为在不同生理或病理条件下应用，也可引起生物利用度的改变，使时间-药物浓度曲线发生改变。如空 腹和饱食后给药，或肝、肾功能不全时给药，均可因生物利用度的改变，而使时间-药物浓度曲线发生改变。在临床用药中应十分留意生物利用度的问题。尽管药典上规定药厂生产的制剂，生物利用度的差距一般不应超过10%，但对一些治疗指数低或量效曲线陡峭的药物（如苯妥英钠，地高辛等）在换用其他药厂生产的制剂时，应特别注意剂量的调 整。另外，口服药物时，由于首关效应也可使药物的生物利用度降低，也应引起重视,48, Apparent volume of distribution，Vd,指iv一定量药物(A)，待血浆和组织的药物分布达到平衡后，按测得的C血计算该药理论上所占有的体液容积 (单位:L 或L/kg )是一个计算所得的理论数值，并非指药物在体内所实际占有的体液真正体积，也不代表某个特定的生理空间，故称为表观分布容积,VdA (mg)C(mg/L),体液分布情况,49,Vd 值大小反映药物在体（液）内分布的广泛程度,可将药物的Vd值与体液的数值比较,以推测药物在体内分布的情况：- Vd 小于5L 药物基本分布于血浆- Vd在10L至20L间 药物分布于体液中- Vd约40L 药物基本分布于全身血浆和体液中- Vd超过100 药物大量贮存在某一器官或组织或药物与组织或血浆蛋白大量结合,50,51,计算用药剂量：Vd=D/C,Vd的意义： - 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：Dose 0.5mg C血 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉(包括心肌，其浓度为血浓30倍) 和脂肪组织 -计算达到期望药物浓度所需的给药剂量,52,消除动力学及相关参数, 消除动力学： 以数学工具描述体内药物被消除的过程 体液分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分；而且 不同组织器官对药物的摄取、消除过程/速率千差万别 为说明消除动力学的基本概念及规律,可将问题简单化: 假定机体内只存在单一的均质体液空间，药物吸收后在 该空间内的分布瞬时达到平衡，并以一定速率从该空间 清除-一室模型，所得理论可为临床应用提供基本规律,53,按以上假设，体内药物随时间的变化可用下列通式表 达： dC / dt = -k CnC：血药浓度，常用血浆药物浓度 k：消除速率常数 t： 时间 C为单位血浆容积中的药量（A），故C也可用A代替： dA / dt = -k Cn 式中 n=0时为零级动力学(zero-order kinetics), n=1时为一级动力学(first-order kinetics) 药物吸收时C（或A）为正值，消除时C（或A）为负值,54, First-order kinetics,当n1时 dC/dt = kC1 = kCk为消除速率常数，单位h-1将上式积分Ct = C0e-kt取常用对数logCt = logC0 kt / 2.303 (一级动力学方程式) 以血药浓度C与时间t作图，为一直角曲线: 以血药浓度C的对数与时间t作图，则为一直线:,t = log(C0/Ct)2.303/k; 当Ct=1/2C0时, t1/2= 0.693/k【notes】 t1/2：C血降低一半所需的时间 可根据t1/2确定给药间隔 一级消除动力学的t1/2为一常量,55, 一级消除动力学的半衰期 （half-life, t1/2）,56, 一级动力学消除时，机体的消除能力未被饱和 所以，在单位时间内， 药物总是按C血的恒定比例进行 消除，其消除速率总是与C血成正比，故又称恒比消除 药物消除的 t1/2 与体内药物总量或C血无关；将体内药物 基本消除完毕(96%)所需时间的约为5个t1/2 多数药物都按照一级动力学消除 多次给药时也需经过5个t1/2才能达到稳态C血 药物吸收、分布中的被动转运也是一级动力学过程,一级消除动力学小结,非恒定值！,恒定值！,57, zero-order kinetics,当n0时， dC/dt = kC0 = k将上式积分得 Ct = C0 ktk为消除速率常数，单位mg/h 以血药浓度C与时间t作图，为一直线: 以血药浓度C的对数与时间t作图，则为一曲线,t1/2 = C0 / 2k【notes】 t1/2：C血降低一半所需的时间 0级消除动力学的t1/2为一变量， 与给药浓度即C0成正比,58, 0级消除动力学的半衰期 （half-life, t1/2）,59,一级动力学消除时，机体的消除能力被饱和，此时机体 以最大能力对药物进行消除， 机体总是按最大速度对药物进行消除，故又称恒速消除 药物消除的 t1/2 与体内的药物总量或C血成正比 恒速静脉滴注时，体内药物的增加也是0级动力学过程,0级消除动力学小结,恒定值！,非恒定值！,60, Michaelis-Menten elimination kinetics,是指包括0级和1级动力学消除在内的混合型消除方式 如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病 (如肝、肾 功能不全)，或与其他药物配伍使用等情况时，药物 在体内达到一定浓度后，会出现饱和现象(肝药酶代 谢药物的能力达到饱和)，消除方式则可从1级动力学 消除转变为0级动力学消除: 苯妥英钠、普萘洛尔、苯海拉 明、保泰松、乙醇等少 数药物的消除就可出现这种情况,61,另如, 当乙醇在血液中浓度 0.05 mg/ml 时，则转为0级动力学消除 零级消除动力学和米氏消除动力学又合称非线性消除 动力学(nonlinear elimination kinetics)；非线性消除动力 学的血药浓度C 的对数与时间t 作图，为一折线,62, 清除率 ( Clearance, CL ),是机体消除器官(肝、肾等)对体内药物消除率的总和，表示为“单位时间内多少容积血浆