药动学2014

,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,药物代谢动力学Pharmacokinetics,第二章,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,第一节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,简单扩散,载体转运主动转运易化扩散,药物通过细胞膜的方式：,1. 被动转运,高浓度低浓度自由扩散过程,又叫下山转运。滤过：药物通过亲水膜孔的转运；简单扩散：药物通过生物膜最常见最重要的转运形式。特点：不需要载体、不耗能、无饱和现象、不被其它转运物质抑制、动态平衡；影响因素：药物浓度梯度、脂溶性、pH值,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010 m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,滤过（Filtration）,简单扩散,药物脂溶性对药物转运的影响溶解性：是指药物具有的脂溶性和水溶性。脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。油水分配系数,+,+,2. 载体转运,易化扩散,主动转运,高浓度,高浓度,低浓度,低浓度,载体,载体,耗能,转运体：Transporter,药物与膜上的载体结合由低浓度高浓度转运又称为逆浓度梯度转运或上山转运。特点：载体特异性和选择性、耗能、竞争性、饱和性。,主动转运：,易化扩散：,药物与膜上的载体结合由高浓度低浓度转运特点：载体特异性和选择性、不耗能、竞争性、饱和性；,影响药物通透细胞膜的因素,药物的解离度和体液的酸碱度 ;药物的浓度差及细胞膜通透性、面积和厚度;血流量;细胞膜转运蛋白的量和功能.,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型),离子障（ion trapping） 分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反,药物的pKa值,pKa：药物解离常数的负对数。由公式可见，当溶液中药物的离子型与非离子型的浓度相等时，pH=pKa，即药物的pKa值是该药50%解离时所在溶液的pH值。溶液pH值改变与药物的解离度改变呈指数关系。,Ka =, H+ A HA,pKa = pH - log, A HA, A HA,10 pH-pKa =,酸性药 ：,碱性药：,pH和pKa决定药物分子解离多少,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量100001,总量101,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,pH值影响药物解离度的临床意义,影响药物的吸收和排泄，提高药物的吸收，促进中毒物质的排泄。 如苯巴比妥或阿司匹林中毒时用碳酸氢钠碱化尿液，使之解离增多，不易重吸收，促进排泄 (可使毒物排出量增加10倍 ); 如苯丙胺类中枢兴奋剂中毒，常用氯化胺口服保持尿液酸性，以利于排泄。,第二节 药物的体内过程,定义：从药物进入机体至排出体外的过程，即人体对药物的处置过程，包括吸收、分布、代谢及排泄。,(一)吸收(absorption),指药物自用药部位进入血液循环的过程。除直接注入血管者外，一般的给药方法都要经过细胞膜的转运。多数情况下药物以被动运转方式吸收。,胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,流量 (单位时间分子数) =,面积 通透系数厚度,给药方式,消化道内：舌下含服(无首过效应)、口服(胃、小肠，首过效应)、直肠给药(首过效应少)。消化道外：注射：静注(iv)、静滴(iv drip)、肌注(im)、皮下注射(sc)、动脉内注射(ia)；经皮给药: 中医药中的膏药等；呼吸道给药: 气雾剂, 喷雾剂等。,药物从消化道内吸收的影响因素,物理化学因素：药物剂型和溶解度等；生物学因素：胃肠pH值、胃排空速度和肠蠕动、胃肠食物及其他内容物；首过效应（first-pass effect）：某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环的药量减少、药效降低或增加（极少数）的现象。,首过效应 (First pass effect),常用给药途径吸收快慢,静脉注射气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤贴剂,(二) 分布(distribution),指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程，主要是通过各种隔膜进入组织液及细胞内的过程。,药物在血液中的分布,与血细胞结合：如5-HT与血小板结合等；与血浆蛋白结合（多为白蛋白）： 结合型 游离型特点：可逆性、饱和性、竞争性、差异性,(无活性，不易通透) (活性，易通透),口服抗凝血药（双香豆素类），几乎全部与血浆蛋白结合(约99%)，如同时合用保泰松就会排挤双香豆素与血浆蛋白结合，使血浆非结合型抗凝药物浓度增高，抗凝作用加强，造成严重的出血。,药物在组织间的分布,规律: 药物在组织间的分布多数是不均匀的, 先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最终达到各组织间分布的动态平衡。,（静脉注射麻醉药：硫喷妥钠）,决定药物在组织间分布的因素,药物的理化特性：分子大小、脂溶性、极性、pKa等。体液pH: 降低血液pH值使弱酸性向胞内分布(降低胞外解离)，如NaHCO3抢救巴比妥中毒器官血流量与膜的通透性：血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。器官选择性：碘/甲状腺，四环素/牙，脂溶性药/脂肪贮库。细胞膜屏障：血脑屏障和胎盘屏障,大分子、脂溶度低不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和脑胶质细胞构成,脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,(三) 代谢（生物转化）Metabolism, Biotransformation,药物（Xenobiotics）起效快慢取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除。药物消除方式主要靠体内生物转化（药物代谢）及最后的排泄。 生物转化本质上是药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物。,主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等器官。,药物代谢部位,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢步骤和方式,药物在体内代谢的过程,第I相：氧化、还原或水解过程主要由肝药酶（cytochrome P450, CYP）和其他酶使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等.产物多为灭活的代谢物，也有不少药物变为活性（如前体药物,可避免口服时的首过效应）或毒性代谢物。,第II相：结合过程 使药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙酰基等经共价键结合，生成水溶性强、极性高的代谢物易于从肾排出体外。,生物转化催化酶,非专一性酶: 主要是肝微粒体细胞色素P450酶系统（又称肝药酶），是一个基因超家族。专一性酶: 指催化作用选择性很强、活性很高的酶，如胆碱酯酶灭活乙酰胆碱、单胺氧化酶转化单胺类药物,(1) 选择性低： 能对许多脂溶性高的药物发挥生物转化作用。(2) 个体差异很大。(代谢活性的个体差异可达1万倍以上)(3) 可诱导性、可抑制性。,肝药酶的特点,细胞色素P450单氧化酶系,细胞色素P450酶系氧化药物的过程Fe3+：氧化型 细胞色素P450；Fe2+：还原型 细胞色素P450,DH+ NADPH + H+ + O2 DOH + H2O + NADP+,药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，乙醇，环境污染物等药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。,药物代谢酶的活性可被诱导或抑制,(四) 排泄(excretion),体内药物或及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程。 这些器官主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。,排泄的特点,多数属于被动转运，少数属于主动转运(如青霉素类)；在排泄或分泌器官中药物或代谢物既具有治疗价值，又会造成不良反应(如氨基糖苷类抗生素原形由肾脏排泄，可治疗泌尿系统感染，但是也容易导致肾毒性)；排泄器官功能障碍时易致蓄积中毒，应调整用药剂量或给药间隔。,肾脏排泄,肾脏排泄肾小球滤过肾小管分泌肾小管再吸收,Filtration Active secretion Re-absorption,Acid Base,99% of H20 +Lipid solubledrugs,Plasma flow650ml/min,Glomerular Fitration Rate (GFR): 125 ml/min,Urine1 ml/min,药物经肾脏排泄的方式,影响肾脏排泄的因素,竞争性抑制: 药物的主动转运是载体依赖性的,经肾小管主动分泌而排泄的药物将由同一载体转运, 合用时可发生竞争性抑制现象。尿液pH值: 药物的被动转运是pH依赖性的,人为酸化或碱化尿液可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度。如碱化尿液抢救苯巴比妥中毒。,胆汁排泄和肝肠循环,Feces excretion,Portal vein,其他途径排泄,唾液中的药物浓度与血药浓度之间良好的相关性，在临床上就可测定唾液中的药浓度来进行血药浓度监测。 乳汁的pH比血液偏酸性，弱碱性药物，如吗啡等，在乳汁中可达较高浓度，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。,第三节 房室模型,开放性一室模型：药物进入全身循环后迅速分布到机体各部位，并瞬即达到动态平衡，即假定身体为一个房室。开放性二室模型：药物进入血液循环后首先分布到血液、细胞外液及血液丰富的组织(如肝、肾、心、肺等)即中央室，然后缓慢地分布到血流灌注较贫乏的组织即周边室(如肌肉、皮肤、脂肪等) 。,一室模型 (药物分布和消除),二室模型 (药物分布和消除),一室模型和二室模型,A,B,(分布相),(消除相),非房室模型,生理药代动力学模型药动-药效组合模型（PK/PD模型）统计矩模型,第四节 药物消除动力学,血药浓度的衰减规律:,dC,dt,= -kCn,C表示血药浓度，t指时间，k为常数。n=1时即一级动力学（first-order kinetics）过程n=0时即零级动力学 (zero-order kinetics)过程。,血药浓度随时间不断下降的规律,1.一级消除动力学,定义：单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除,又叫恒比消除。,一级速率公式,dC,dt,= -keC1,ln Ct= ln C0- ke t,Ct = C0 e-ke t,log Ct= log C0- t,ke,2.303,t = log,C0,Ct,2.303,ke,(积分),(取自然对数),(换算成常用对数),一级速率时量曲线,斜率= -ke/2.303,绝大多数临床药物在体内的消除速率符合一级动力学，表示进入体内药量较少，机体代谢或排泄能力有余(未被饱和),体内药物按一定百分比(恒比)衰减，血药浓度越高,单位时间里药物消除量越大.时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。,2.零级消除动力学,定义：单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除,又叫恒量消除。,零级消除动力学公式,dC,dt,= -k0C0 = -k0,k0为零级消除速率常数，单位为药量/时间。负号表示血药浓度随时间减少。C0：初始血药浓度。,Ct = C0 k0 t,零级速率时量曲线,斜率= -k0,体内药物过多，超过机体的最大消除能力，体内药物以最大速率消除，当血药浓度降至最大消除能力以下时，则转变为一级动力学。,第五节 体内药物的药量时间关系,几个概念,时量关系时量曲线(C-t曲线)潜伏期(latent period)达峰时间(peak time，Tpeak)持续期(persistent period)/有效期(effective period)残留期(residual period)曲线下面积（area under the curve, AUC）,(治疗剂量窗),曲线的升段反映药物吸收及分布的快慢吸收快的升段坡度陡；吸收慢的升段坡度平坦。时量曲线的高度反映药物吸收量同一药物剂量大时，峰值较高，反之较低。时量曲线的降段反映药物消除的快慢消除快的下降较快，反之较平坦。,时量曲线的理论意义,单次血管外给药的时量曲线A：吸收速度不同；B：消除速度不同,药物在体内的吸收与消除是同时进行的，时量曲线实际上是吸收、分布与消除之间相互消长的综合反映。,一、单次给药,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),Cmax,Tmax,单次静脉注射,单次口服,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,曲线下面积 （AUC）,血药浓度(g/mL)-时间(h)曲线下面积(g hmL-1）。表示在服用单一剂量后一定时间内吸收入血药物的相对量。能够被吸收的药物，给药剂量与AUC 成比例。,AUC= Ct dt =C0/e,0,Ct: t 时的药物浓度，C0：0时的药物浓度，t：时间，e：消除速率常数。,梯形面积法求AUC0t,二、多次给药,稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssMEC,Css-max MEC,需4-5 half-life,第六节 药动学参数,1. 半衰期 (half-life ，t1/2),t1/2：药物在体内分布达到平衡后血药浓度下降一半所需的时间；t1/2 = log C0/Ct 2.303/ke = log C0/0.5C0 2.303/ke = log 2 2.303/ke = 0.693/ke (一室模型) 0.693/ (二室模型),血浆药物浓度消除一半所需时间,零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k,一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率) = -Ke/2.303,时间（h）,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变,一级速率消除时体内药量,按一级速率消除的药物，体内药量每个t1/2消除一半。单次给药后，经5个t1/2体内药量基本消除完毕（剩余量5）。 若以每间隔1个t1/2重复静脉注射给药，体内药物剩余量（rest dose），经5个t1/2达到96.9%，此后无论重复给药多少次，其达到的最高药物累积量逼近初始给药量的一倍。,87.5% 94% 97%,t1/2的意义,反映机体消除药物的能力与快慢；设计最佳给药间隔，预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间；预计停药后药物从体内消除的时间； 按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效(1 h)，短效(14 h)，中效(48 h)，长效(824h)，超长效(24 h)；,给药间隔,每隔1个t1/2给药时，经5个t1/2 后血药浓度达到稳态浓度(Css)。肝肾功能不良，t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = D/AUC,2. 消除率（Clearance，CL ）,体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC,3. 表观分布容积（Volume of distribution）,设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数,血浆 3 L,细胞间液 12 L,细胞内液 27 L,体液总量、组成和药物Vd的关系,Acidic drugs,Basic drugs,Amphoteric drugs,Neutral drugs,碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值,总体液：42 L,推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78ng/ml Vd = 641 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C,Vd的临床应用意义,药物到达全身血循环内的相对量和速度,2. 吸收速度： 比较 Tmax,绝对生物利用度：,F =, 100%,AUC血管外,AUC静注,不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,4. 生物利用度（ Bioavailability ）,1. 吸收相对量,相对生物利用度：,同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,生物利用度的意义,反映药物吸收速度对药物效应的影响，评价