妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南

妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南 报告人 贾广珠科室 产三科 枣庄市妇幼保健院 目录 Contents 第一部分引言 第二部分高危因素 第三部分临床表现 第四部分辅助检查 第五部分诊断 第六部分治疗 第七部分产科处理 第一部分引言 ICP 是一种重要的妊娠期并发症仍是导致围产儿病死率升高的主要原因之一其发生具有明显地域和种族差异 1 2011年第一版指南 2 2015年第二版指南 3 自第一版指南出版后 诊治的规范化起到了重要的指导作用 统一命名 第二部分高危因素 年龄 35岁有慢性肝胆疾病 如 丙型肝炎 非酒精性肝硬化 胆结石 胆囊炎 非酒精性胰腺炎家族中有ICP者前次妊娠为ICP 再次妊娠ICP复发率大约为40 70 第三部分临床表现 为主要首发症状初起为手掌 脚掌或脐周瘙痒 可逐渐加剧延及四肢 躯干 颜面部瘙痒程度各有不同 夜间加重 严重者引起失眠70 以上发生在妊娠晚期 平均发病孕30周 少数在孕中期出现瘙痒瘙痒大多在分娩后24 48小时缓解 少数 1周不存在原发皮损 因瘙痒抓挠皮肤出现条状抓痕皮肤活检无异常表现 1 瘙痒 第三部分临床表现 黄疸瘙痒发生后2 4周内部分患者可出现黄疸 多数仅轻度黄疸发生率为20 50 分娩后1 2周内消退瘙痒大多在分娩后24 48小时缓解 少数 1周 2 其他表现 少数病例可有恶心 呕吐 食欲不振 腹痛 腹泻 轻微脂肪痢等非特异性表现 极少数孕妇体重下降 极少数维生素K相关凝血因子缺乏 可能增加产后出血 第四部分辅助检查 胆汁酸 胆汁中胆烷酸总称 人类包括多种胆酸甘胆酸 初级胆酸与甘氨酸结合 妊娠妇女血中胆汁酸升高以甘胆酸为主 各地标准不一 以正常值上限二倍 综述近年文献对胆汁酸系列比较一致的评价是 1 胆汁酸系列 胆汁酸水用于评估ICP严重程度 甘胆酸敏感性强 可作为筛查和随访ICP的指标 肝功能和 或 总胆汁酸升高就足以支持ICP的诊断和程度 甘胆酸测定稳定性差 第四部分辅助检查 正常或轻度升高 波动在正常值2 10倍变化与血清胆汁酸 胆红素变化不平行分娩后10天左右转为正常 不遗留肝脏损害 2 肝酶系列 丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶有重要性 a 谷胱甘肽转移酶 a 羟丁酸脱氢酶 是反映肝细胞损伤快速而特异指标在ICP诊断中敏感性及特异性可能优于胆汁酸和肝酶 研究提示其水平较正常妊娠有显著性升高能否作为评估ICP严重程度的指标未见支持研究 第四部分辅助检查 胆红素升高 研究报道结果相差颇大血清总胆红素正常或轻度升高 平均30 40umol l最高不超过170umol l以直接胆红素为主 3 胆红素系列 第四部分辅助检查 肝炎标志物 单纯ICP者 病毒学系列检查阴性肝脏B超 无意义 强调不建议常规检查肝脏活检 有创操性 且对ICP临床意义不大 仅在诊断不明 病情严重时进行ICP胎盘光镜及电镜检查 4 其他 胎盘绒毛板及羊膜均有胆盐沉积合体滋养细胞肿胀 增生 合体芽增多 血管合体膜减少 绒毛间质水肿 绒毛间隙狭窄 新生绒毛较多 有的绒毛内无血管生长 绒毛小叶间新绒毛互相粘连 使绒毛间腔更加狭窄胎盘重量 容积及厚度与正常妊娠胎盘无差异 第五部分诊断 ICP部分地区发病率较高 临床无特征性表现 一旦疾病进展 已对胎儿造成严重后果 有筛查必要产前检查常规询问有无瘙痒 有症状者即测定并跟踪血胆酸变化发现妊娠合并黄疸 肝酶和胆红素升高者 即测定血甘胆酸和总胆汁酸ICP高危因素者 28周测定血胆酸 测定结果正常者3 4周后重复一般孕妇32 34周常规测定血胆酸 1 妊娠期筛查 妊娠期筛查流程 有症状 ICP高危因素者 正常孕妇 随时 CG和总胆汁酸 28周 32周 结果正常 第五部分诊断 起病多为妊娠晚期 少数妊娠中期以皮肤瘙痒为主要症状 程度轻重不等 无皮疹少数出现轻度黄疸 肝功能异常 2 临床诊断 诊断基本要点 确诊要点 总胆汁酸是诊断可靠指标总胆汁酸升高 10umol L可诊断为ICP 第五部分诊断 血清总胆汁酸10 30umol L总胆红素 21umol L 直接胆红素 6umol L丙氨酸氨基转移酶 200U L天冬氨酸氨基转移酶 200U L 3 疾病严重程度判断 轻型 临床症状 瘙痒为主无明显其他症状 生化指标 第五部分诊断 总胆汁酸 30umol L 一项研究胆汁酸 40umol L 羊水粪染率较轻度ICP高一倍 44比22 总胆红素 21umol L 直接胆红素 6umol L丙氨酸氨基转移酶 200U L天冬氨酸氨基转移酶 200U L 3 疾病严重程度判断 重型 临床症状 瘙痒严重 伴有其他症状 特殊性 34周出现ICP 双胎 子痫前期 复发性ICP 曾因ICP致围产儿死亡者 生化指标 第五部分诊断 4 早发型ICP 临床观察到ICP存在与发病孕周相关的围产结局差异 有学者提出早发型概念 有研究以妊娠30周发病为界 甚至更早至28周发病为界 认为早期发病者其围产儿结局差 但发病时间与前述生化指标 不良围产解决的关系仍需大样本的临床数据论证 第六部分治疗 1 治疗目标 缓解瘙痒症状 降低血胆酸水平 改善肝功能 最终达到延长孕周 改善妊娠结局的目的 第六部分治疗 2 病情监测 1 孕妇生化指标检测 总胆汁酸10 20umol L或丙氨酸转氨酶 100U L 且无宫缩者 孕周32周 1周复查孕周 36周 每周复查两次 总胆汁酸 10 20umol L或丙氨酸转氨酶 100U L者 不论孕周 每2 3天复查一次 第六部分治疗 2 病情监测 2 胎儿宫内状况检测 强调发现胎儿宫内缺氧并采取措施与治疗同样重要胎动 减少 消失 频繁或无间歇的躁动应立即就诊NST在ICP中的研究结果不一致 推荐孕33 34周 每周一次 34周 每周两次应认识到胎心监护局限性 并强调ICP具有无征兆胎死宫内可能 第六部分治疗 2 病情监测 2 胎儿宫内状况检测 产程初期OCT或CST异常者对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值 因此 ICP阴道分娩者必须在产程初期常规做宫缩负荷试验 脐动脉血流 对预测围产儿预后可能有意义 建议孕34周后每周1次B超生物物理评分 在胎心监护出现不可靠图形 临床又难于做出确切判断时选用作为胎儿宫内情况的瞬间指标 敏感性 特异性有待进一步研究 羊膜腔穿刺和羊膜镜检查 不建议常规检查 第六部分治疗 3 门诊管理 门诊治疗指针 轻症 无症状或轻度 无规律宫缩 39周 方法 口服降胆酸药物 7 10天为一个疗程 评估 根据症状是否缓解及实验室结果综合评估 如治疗有效 继续服药至总胆汁酸接近正常 随访 缩短产前检查间隔重点监测血胆汁酸指标 胎儿监护 病情无好转 则需住院治疗门诊管理 第六部分治疗 4 住院治疗标准 总胆汁酸 20umol L丙氨酸转氨酶 100U L和 或 出现黄疸ICP患者出现规律宫缩ICP患者瘙痒严重者门诊治疗无效者伴其他情况需立即终止妊娠者孕周28 32周 第六部分治疗 5 一般处理 低脂饮食适当休息 增加胎盘血流量 计数胎心 胎动每日吸氧三次 每次半小时重视其他不良产科因素治疗 如妊娠期高血压疾病 妊娠期糖尿病的治疗 第六部分治疗 6 药物治疗 1 熊脱氧胆酸 评价 缺乏大样本随机对照试验 但与其他药物对照治疗相比 在缓解瘙痒 降低血清学指标 延长孕周 改善母儿预后方面均有优势 推荐作为ICP治疗一线药物 但停药后有反跳情况 剂量 建议15mg kg d 分三次口服 常规剂量疗效不佳 无副反应时 加大剂量1 5 2克 日 胎儿安全性 羊水和脐血蓄积量很低 对胚胎和出生幼仔无直接损害 妊娠早期仅个别报道 中晚期安全性良好 第六部分治疗 6 药物治疗 2 S 腺苷蛋氨酸 评价 可以降低剖宫产率 延长孕周 建议作为ICP临床二线用药或联合治疗 剂量 静脉滴注 每日1g 疗程12 14天口服500mg每日2次重症推荐使用静脉滴注 剂量加倍 胎儿安全性 未发现SAMe对围产儿毒副作用 第六部分治疗 6 药物治疗 3 降胆酸联合治疗 尚无统一的联合治疗方案较集中的联合方案是 UDCA250mgTID SAMe500mgBID静滴建议重症 进展性 难治性ICP患者考虑联合治疗 第六部分治疗 6 药物治疗 4 辅助治疗 护肝治疗 血清肝酶升高 其他指标未见异常者 降胆汁酸治疗基础上使用护肝药物 不宜同时应用多种抗炎护肝药物 以免加重肝脏负担 血浆置换 重症ICP治疗 不列入常规 维生素K 支持产前使用维生素K减少出血风险 口服10mg 日 第七部分产科处理 1 重要性 ICP发生无任何先兆胎心消失是不争临床事实 选择最佳分娩方式和时机 获得良好结局是最终目的 提倡主动处理 包括积极ICP管理 使用有效药物改善病情 延长孕周 37 38周引产 积极终止妊娠 第七部分产科处理 2 终止妊娠需考虑的因素 孕周 是ICP孕妇终止妊娠必须考虑的主要指标 结合孕周 病程 程度 治疗趋势 实力 遵循个体化评估原则 第七部分产科处理 3 ICP产科处理参考意见 继续妊娠 总胆汁酸 30mol L肝酶水平正常或轻度升高 无黄疸孕周 40周 可等待自然临产经阴道分娩 34周时 尽可能延长孕周 第七部分产科处理 3 ICP产科处理参考意见 尽早终止妊娠 孕周 37周 总胆汁酸 30umol L 伴有黄疸 胆红素 20umol L孕周34 37周 总胆汁酸 40umol L 伴有黄疸 胆红素 20umol L 或既往因ICP致围产儿死亡者 此次妊娠又诊断为重症ICP孕周32 34周 重症ICP 宫缩 4次 H或强度 30umol L 保胎药物治疗无效者重症ICP 孕周 28周 高度怀疑胎儿宫内窘迫 第七部分产科处理 3 ICP产科处理参考意见 权衡后综合考虑 孕周34 37周 总胆汁酸30 40umol L孕周50umol L ICP合并其他产科情况 如双胎 子痫前期等 第七部分产科处理 4 阴道分娩 指针 轻度ICP 40周肝酶正常或轻度升高 无黄疸无其他产科剖宫产指针者 引