免疫抑制剂作用机制.ppt

免疫抑制剂的临床应用 目录 免疫抑制剂概述糖皮质激素环磷酰胺来氟米特吗替麦考酚酸酯他克莫司和环孢素a 195019601970198019902000 x线照射抗t细胞抗体okt3和其他单抗 环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素 环孢素 咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司来氟米特抗 cd25单克隆抗体抗 ifn单克隆抗体 fk778fty720ctla 4 ig 免疫抑制剂发展简史 免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点 il 2r g g0 g1 s g2 m g1 g0 糖皮质激素ctla 4 fc 融合蛋白紫外线 环孢素afk506糖皮质激素 雷帕霉素 硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那 环磷酰胺x射线 抗原活化 il 2response dnasynthase mitosis 抗体 tcrcd3 cd4 8cd45rblfa 1icam 1 抗il 2r细胞毒药物 il 2r cytokinesynthesis 免疫抑制剂 抗体类药物 t细胞 免疫抑制剂在t细胞分化周期中的作用位点 非生物制剂 1 免疫亲合素结合类a calcineurin抑制剂 csa fk506b tor抑制剂 雷帕霉素及类似药物2 抑制细胞分裂 核酸代谢a 非选择细胞毒药物 aza ctxb 淋巴细胞选择性 mmf mizoribine leflunomide3 naturalsubstancea 糖皮质激素类b 雷公藤内酯醇 triptolide 1 抗体类 针对b细胞 t细胞 a 多克隆抗淋巴细胞 alg 抗胸腺球蛋白b 鼠单抗 抗 cd3 okt3 抗 cd4 okt4 抗lfa 抗 icamc 人鼠嵌合 抗cd20单抗 美罗华 抗cd25单抗 巴利昔单抗 d 人源化 抗 il2r chain cd25 单抗 达珠单抗 抗cd52抗体 阿仑单抗 2 融合蛋白质 fusionproteins 球蛋白类 ctla 细胞毒性t淋巴细胞相关抗原 4lg 毒素类 il2toxin3 细胞因子及其受体il10 il4 tgf ifn ifn 受体 生物制剂 糖皮质激素 glucocorticoid 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制 免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础 1935年发现第一个糖皮质激素可的松 1949年应用于临床 糖皮质激素的种类较多 且不断增多 抗炎和免疫抑制作用确切而强大 在肾脏病临床治疗中应用甚广 糖皮质激素 糖皮质激素的问世 edwardcalvinkendall 1886 1972 tadeusreichstein 1897 1996 philipshowalterhench 1896 1965 由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应 共同获得了1950年诺贝尔生理学或医学奖 概念 糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称 糖皮质激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型固醇结构 其代表是皮质醇 药理作用 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程 超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎 免疫抑制等药理作用 糖 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用 促进糖原异生 血糖升高 糖耐量下降蛋白质 抑制合成 促进分解 皮肤变薄 伤口不易愈合 肌肉质量减少 肌萎缩 骨基质减少 骨质疏松 儿童骨骼发育停滞 对代谢的影响 脂肪 促进脂肪分解 使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布 四肢脂肪减少 面部和躯干脂肪增多 满月脸 水牛背 水电解质 水 钠排泄减少 钾 钙排泄增多 对代谢的影响 允许作用有些激素并不能直接作用于器官 组织或细胞而产生生理作用 但是它的存在却为另一种激素的生理学效应创造了条件 即对另一激素起支持作用 糖皮质激素本身对血管平滑肌没有收缩作用 只有在糖皮质激素存在的情况下 儿茶酚胺才能发挥它对心血管的作用 抑制il2的合成 从而阻止t细胞的活化 降低毛细血管通透性 促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连 抑制趋化因子的产生 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化 抑制磷脂酶2的作用 使前列腺素和白三烯的合成减少 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化 抑制中性蛋白酶 胶原酶和弹性蛋白酶的作用 抗炎作用 t细胞 引起t细胞减少t细胞再分布至骨髓促进未成熟和活化t细胞凋亡 抑制t细胞的抗原递呈抑制巨噬细胞合成il 1抑制mhcii类抗原的表达 抑制t细胞的活化抑制il 2的合成和作用抑制il 3 4 6和干扰素 等 免疫抑制作用 b细胞能抑制b细胞的增殖 大剂量时抑制抗体的产生 促进抗体降解 对b细胞的作用相对较弱 糖皮质激素分类按照半衰期分为长效 中效 短效激素 抗炎强度基本与半衰期正相关 不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性 甲泼尼龙 地塞米松 氢化可的松 泼尼松 可的松112 210 60 抗炎与免疫抑制 relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro 1983 langhoff 作用机制 小剂量时 糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达 起效较慢 大剂量时 通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应 与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用 起效快 1 基因调控途径 经典途径 糖皮质激素 糖皮质激素受体 gc cgr 直接途径与dna上的糖皮质激素受体反应元 gre 结合 启动或抑制相应基因的mrna转录 抑制tnf il 1 il 2 il 6和icam 1等mrna转录 启动i b 抑制nf b活化 mrna转录 间接途径与其他核转录因子相互作用 发挥抗炎和免疫抑制作用 发挥作用缓慢而持久 泼尼松10 12mol l 2 gc gr复合物介导的非基因作用 gr 是糖皮质激素发挥作用的主要受体 平素gr 与热休克蛋白等胞浆蛋白结合成复合物 以非活化状态存在于细胞浆中 胞浆蛋白包括蛋白激酶信号转导通路中的一些激酶 大剂量时发挥作用 起效快 数秒至数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用 是糖皮质激素冲击治疗的可能机制 泼尼松10 9mol l 200mg d 3 细胞膜受体 mgr 介导的生化效应 大剂量糖皮质激素冲击治疗时 短期内即产生显著疗效大量糖皮质激素溶解于细胞膜 线粒体膜等脂膜中 影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能 抑制钙离子的跨膜转运 降低胞浆中ca2 浓度 阻断免疫细胞的活化和功能的维持 泼尼松10 4mol l 4 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体 正常情况下 gc与糖皮质激素高亲和力受体 grh 结合发挥生理和应激作用 病理情况下 grh减少 靶细胞对gc反应性降低 大剂量gc通过低亲和力受体 grl 发挥作用 糖皮质激素通过细胞膜 与其受体形成糖皮质激素 受体复合物 直接进入细胞核 在细胞核内与特异性dna位点 糖皮质激素反应元件 结合 继而启动基因转录 合成各种蛋白质 糖皮质激素 受体复合物通过非基因活化途径 产生抗炎症蛋白 糖皮质激素 受体复合物不仅抑制靶基因的激活 同时还影响转录后的细胞过程 包括rna翻译 蛋白质合成及分泌 药代动力学 正常人体每天皮质醇分泌量约20mg 由下丘脑 垂体轴 hpa 促肾上腺皮质激素 acth 控制 具有昼夜生物节律 凌晨血浆内浓度最低 随后血浓度升高 上午8点左右血浓度最高 内源性糖皮质激素的昼夜节律 根据半衰期不同分成短效 中效和长效 短效 生物半衰期6 12h 如可的松 氢化可的松 中效 生物半衰期12 36h 如泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙 长效 生物半衰期48 72h 如地塞米松 倍他米松 糖皮质激素种类 内源性 不同种类糖皮质激素的作用特点 氢化可的松 泼尼松龙 甲泼尼龙 地塞米松 1 c6甲基化 亲脂性增强 组织渗透性提高 能快速到达作用部位 2 为活性药物 不需经肝脏转化 肝脏疾病时使用 不增加肝脏负担 不因肝脏转化减少而影响药物疗效 3 与血浆蛋白的结合较少 血浆游离成分较多 只有游离的糖皮质激素才有药理学活性 4 与受体的亲和力最高 糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的 5 血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系 6 甲泼尼龙的血浆清除率稳定 不会随时间的延长而增加 泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加 因此长期用药时有效血药浓度下降 7 根据其半衰期和作用时间 比较适用于每天用药一次 8 盐皮质激素样作用弱 水钠潴留副作用较小 甲泼尼龙的作用特点 剂量 mg 游离部分auc 总剂量auc 血浆蛋白结合率 药物清除 14710131619222528313440434649525558616467707376 10 90 80 70 60 50 40 30 20 10 药物清除百分比 时间 天 泼尼松龙甲泼尼龙 注意事项 以下情况一般不使用糖皮质激素 活动性消化性溃疡 肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血 新近接受胃肠吻合术 以下情况应严格掌握糖皮质激素使用指征 严重感染 病毒 细菌 真菌和活动性结核等 严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血压精神病青光眼病毒性肝炎 用药方法 口服用药 泼尼松1mg kg d 最大剂量不超过80mg d 甲泼尼龙0 8mg kg d 清晨一次顿服 以最大限度减少对hpa轴的抑制 逐步减量 减量时可采取隔日清晨顿服 静脉用药 严重水肿时 因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收 病情严重时 应用甲泼尼龙静脉冲击治疗 剂量0 5 1 0g d 3天 必要时重复1 2个疗程 内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律 早晨8点最高 凌晨4 5点最低 后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素 crh 和促肾上腺皮质激素 acth 清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低 对crh和acth分泌的影响最小 糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关 清晨顿服的优点和理论依据 激素治疗反应的判断 激素敏感足量泼尼松1mg kg d或甲泼尼龙0 8mg kg d治疗8周内连续3天尿蛋白 0 3g 24h 局灶节段性肾小球硬化对糖皮质激素的治疗反应较慢 判断激素疗效时间延长到16周 激素抵抗使用足量泼尼松1mg kg d或甲泼尼龙0 8mg kg d治疗8周无效 激素依赖激素治疗有效 激素减量过程中或停药后2周内复发 连续2次以上 副作用 皮肤 痤疮 紫纹 皮肤变薄 伤口愈合延迟 多毛 cushing外貌 消化系统 消化性溃疡 上消化道出血 心血管系统 高脂血症 高血压 动脉粥样硬化 血栓形成 骨骼肌肉系统 骨质疏松 股骨头坏死 骨折 肌萎缩 中枢神经系统 失眠 欣快感 焦躁 内分泌系统 类固醇性糖尿病 免疫系统 免疫力低下 易患感染尤其是重症感染 眼 白内障 青光眼 肾上腺 肾上腺皮质功能不全 临床应用 1 肾小球疾病原发性肾小球疾病 微小病变肾病 局灶节段性肾小球硬化 膜性肾病 膜增生性肾小球肾炎 iga肾病和系膜增殖性肾炎 新月体肾炎 继发性肾小球疾病 狼疮肾炎 系统性血管炎 紫癜性肾炎 2 肾小管 间质疾病小管间质性肾炎 环磷酰胺 cyckophosphamide ctx 概述 环磷酰胺属于氮芥类烷化剂 烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物 烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合 烷化反应 结构式 氮芥的研究始于硫芥 1859年guthrie合成硫芥 芥子气 1917年第一次世界大战德国将芥子气用于战争 1929年berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长 1931年adir试用于乳腺癌 但因副作用太大而放弃 后来有人合成一系列氮芥 第二次世界大战一次沉船事故 氮芥使船员白细胞下降 一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸 关节疼痛好转 氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病 概述 20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎 类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮 70年代用于原发性肾病综合征 环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义 但其相关的毒副作用限制其长期应用 作用机制 环磷酰胺经肝微粒体细胞色素p450氧化 生成活性代谢产物磷酰胺氮芥 通过与dna交联阻止dna链分离 抑制合成新的dna 少数与rna交联而破坏细胞的转录与翻译过程 对细胞周期s期作用最明显 阻断淋巴母细胞生长发育 阻断t b淋巴细胞分化 抑制细胞和体液免疫 环磷酰胺活化代谢过程 环磷酰胺 4 羟基环磷酰胺 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 丙烯醛 羟基磷酰胺 毒副作用 出血性膀胱和移行上皮癌是环磷酰胺治疗的严重合并症 与代谢产物丙烯醛的膀胱毒性有关 表现为尿路刺激症状 少尿 血尿及蛋白尿 用药前后静脉水化 同时静脉予巯乙磺酸钠 美司钠 以中和丙烯醛 多饮水 碱化尿液 膀胱冲洗 累计剂量超过80g 治疗期间需每月监测尿常规 停药后需每3 6个月监测尿常规以除外非肾小球源性血尿 出现肉眼血尿或非肾小球源性血尿时应及时行膀胱镜检查 毒副作用 骨髓抑制呈剂量依赖性 多在静脉冲击后7 14天发生 以中性粒细胞抑制为主 用药时应每2 4周监测血常规 wbc 3 0 109 l时应调整剂量 易发生病毒和细菌 真菌感染 性腺抑制40岁以上女性累积量5 2g就可引起停经 闭经 20 29岁需20 4g 致肿瘤及致畸作用消化道症状食欲减退 恶心 呕吐 肝酶升高 脱发 口腔炎 心肌炎 中毒性肝炎 肺纤维化 临床应用 口服疗法2 3mg kg d 服用8 12周 适用于激素依赖或反复复发的肾病综合征患者 静脉疗法0 5 1 0g m2 次 1 月 6 9月 总量 12g 适用于系统性红斑狼疮 过敏性紫癜 血管炎及膜性肾病 静脉用药毒副作用小 但维持缓解期复发率高 静脉应用出血性膀胱炎的副作用少于口服 但胃肠道症状较重 肾功能不全根据gfr调整剂量 10 50ml min时剂量为正常量的75 10ml min剂量减半 1 儿童患者 kdigo推荐ctx或氮芥用于rf ssns 1b 和sd ssns 2c 2 成人患者 建议采用ctx 2 2 5mg kg d 治疗4 8周 2c 或cni治疗 2c csa3 5mg kg d或tac0 05 0 1mg kg d 复发或激素依赖 fr sd fsgs 低剂量ctx 激素可改善imn患者长期预后 imn 前瞻性队列研究 103例imn日本人 平均随访期8 5年 环磷酰胺 50mg d3个月 25mg d3个月 累计剂量8 3 3 9g 泼尼松龙 第1周30mg d 逐渐减量 治疗2年 90例 占87 4 尿蛋白 1g d 78例 占75 7 完全缓解 long termoutcomesofidiopathicmembranousnephropathyinjapanesepatientstreatedwithlow dosecyclophosphamideandprednisolone nephroldialtransplant 2009 24 3082 3088 累计缓解率 低剂量ctx 激素可改善imn患者长期预后 imn 缓解之后复发 复发之后再缓解率较高 本研究中ctx副作用发生率 21 较低 仅2例患者退出治疗 隔月交替应用ctx 激素对imn长期疗效的影响 imn arandomized controlledtrialofsteroidsandcyclophosphamideinadultswithnephroticsyndromecausedbyidiopathicmembranousnephropathy jamsocnephrol 2007 6 1899 904 短期隔月交替应用环磷酰胺及激素有效改善对imn长期缓解率及保护肾功能 前瞻性研究 随机对照试验 平均随访10年 ctx 激素 47例 静脉甲泼尼龙1g d 3d 口服激素0 5mg kg d 1 3 5月 口服ctx2mg kg d2 4 6月 对照组 46例 限盐 利尿剂 acei arb 对照组 ctx h ctx h 对照组 p 0 016 p 0 0006 无透析存活可能性 未达终点的存活可能性 p 0 0007 p 0 0001 时间 年 获得cr可能性 获得缓解的可能性 时间 年 时间 年 时间 年 支持治疗n 46 ctx 激素n 47 100500 100500 100500 100500 93例mn患者为期10年的随机对照研究 隔月交替应用ctx 激素对imn长期疗效的影响 imn 短期隔月交替应用环磷酰胺及激素有效增加imn缓解率 减少终点事件的发生 免疫抑制剂治疗imn证据 imn 环磷酰胺 激素方案仍是目前治疗特发性膜性肾病的最佳方案 来氟米特 leflunomide 概述 新型免疫抑制剂嘧啶拮抗剂属于异噁唑衍生物用于自身免疫性疾病 免疫介导性肾脏疾病和器官移植 作用机制 丙二酸次氮酰胺 a771726 来氟米特 1 阻断嘧啶从头合成 选择性抑制二氢乳酸脱氢酶 dhodh 活性 抑制嘧啶的从头合成 发挥抗增殖效应 抑制淋巴细胞介导的细胞性和体液性免疫反应 抑制细胞周期转换 使活化淋巴细胞停留在g1期和s期 二氢乳酸脱氢酶是嘧啶从头合成的限速酶 2 抑制酪氨酸激酶活性 阻断细胞信号转导过程 抑制t b淋巴细胞的tcr和bcr相关酪氨酸激酶活性 及多种细胞因子 生长因子受体的酪氨酸激酶活性 阻断信号传导 3 抑制转录因子nf b活化 抑制i b降解 使活化淋巴细胞中nf b处于抑制状态 抑制nf b向细胞核内的转移 使已活化的nf b无法发挥作用 4 调节th淋巴细胞亚群分化 抑制th1生成 体内th1 th2细胞比例发生变化 免疫调节作用为主的th2淋巴细胞占优势 5 其他 抑制细胞黏附分子表达 阻止炎性细胞附壁及向毛细血管外游走 抑制tgf 1表达 减轻间质纤维化 抑制树突状细胞的抗原呈递功能 抗病毒 干扰病毒包膜或核衣壳的合成及组装 leflunomide nf b 嘧啶核苷 酪氨酸激酶 表达相关基因 cellcycle th0 th2 th1 ag mhcsignaling il2 rsignaling 药物动力学 约80 被胃肠道吸收 与进食无关 在胃肠黏膜和肝脏中迅速转变为活性代谢产物a771726 99 以上a771726与血浆蛋白结合 半衰期为11 4 28 天 排泄肾脏 43 和肝脏 48 肾衰竭患者不需调整剂量 副作用 胃肠道反应 恶心 腹痛 腹泻 肝损害 可逆性肝酶升高 乙肝 丙肝血清学阳性者慎用骨髓抑制 白细胞下降 不使用活疫苗妊娠和妇女禁用 药物相互作用 可与糖皮质激素或非甾体抗炎药安全合用 利福平可增加a771726水平达40 与甲氨喋呤联合使用可使转氨酶水平上升 临床应用 类风湿关节炎最初3天予负荷剂量50mg d 达到稳定血药浓度后改为维持剂量20mg d 肾脏疾病推荐剂量20 40mg d 来氟米特已用于多种原发性肾小球疾病的治疗 但缺乏高质量的循证医学证据 double blind randomized placebo controlledpilotstudyofleflunomideinsystemiclupuserythematosus lupus august2004 601 604 来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效 双盲 随机 安慰剂对照试验 12例sle患者随机分为2组来氟米特组 6例 100mg3天 20mg维持 对照组 6例 安慰剂 随访时间6个月 狼疮活动指数 轻度至中度疾病活动sle患者 来氟米特比安慰剂治疗的更有效 更安全且耐受性良好 ln 来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效 抗双链dna mp剂量 蛋白尿 补体c3 inductiontreatmentofproliferativelupusnephritiswithleflunomidecombinedwithprednisone aprospectivemulti centreobservationalstudy hywang tgcui ffhou lupusjuly2008 17 7638 644 来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效 一项全国前瞻性多中心观察性研究 110例sle患者随机分为2组来氟米特组 70例 1mg kg d起始剂量连续3天 30mg d维持剂量 po 环磷酰胺组 40例 0 5g m2 m ivgtt 泼尼松0 8mg kg d4周 逐渐减量至10mg d维持剂量 随访时间6个月 来氟米特组 完全缓解21 部分缓解52 环磷酰胺组 完全缓解18 部分缓解55 两组在狼疮活动指数 血肌酐下降及不良事件均无显著差异 重复活检显示来氟米特治疗后肾脏活动性病变显著减少 来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿 ln 吗替麦考酚酸酯 mycophenolatemofetil mmf 概述 抗代谢免疫抑制剂 嘌呤拮抗剂 1896年cosio在青霉培养物中描述了霉酚酸 1913年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸 20世纪80年代开发吗替麦考酚酯 用于预防移植急性排异反应 1995年美国fda批准其用于器官移植 作用机制 吗替麦考酚酸酯mmf 霉酚酸mpa 作用机制 嘌呤核苷酸从头合成途径 高效 选择性 非竞争性 可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 impdh 阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径 细胞内gmp和gtp的缺乏 阻断dna的合成 使细胞分裂周期停留在s期 抑制t b淋巴细胞增殖 在淋巴细胞被激活3天后再加入mpa仍能抑制淋巴细胞的增殖 表明mpa还作用于淋巴细胞增殖的后期阶段 作用机制 作用机制 作用机制 霉酚酸非竞争性 可逆地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性 干扰细胞周期s期dna合成所需的嘌呤合成 抑制t b淋巴细胞增殖 选择性抑制t和b淋巴细胞增殖 直接抑制活化的多克隆b细胞 减少抗体产生 抑制细胞表面粘附分子的合成 发挥抗炎作用 抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖 抗血管增殖作用 对血管炎病变疗效较好 选择性抑制一氧化氮合酶 诱导活性t细胞凋亡 作用机制 药物动力学 在胃肠黏膜和肝脏中完全水解为活性代谢产物mpa 97 以上mpa与血浆蛋白结合 半衰期为17h 血药浓度 1小时达峰值 8 12小时第二个峰值 在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化霉酚酸 mpag 排泄肾脏 87 和胆道 6 肝肠循环 副作用 胃肠道反应最常见 骨髓抑制 白细胞减少 贫血 血小板减少 常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染 抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性 药物耐受性较好 没有肝脏和肾脏毒性 用药原则 成人推荐始用剂量为1 5 2 0g d 每天分两次空腹服用 诱导治疗期为3至6个月 以后逐渐减量 维持期剂量不应小于0 75g d 维持治疗时间过短则停药后易复发 停用mmf后可继续其它免疫抑制剂维持 肾功能损害时 mmf剂量减少 慢性肾功能不全gfr 25ml min 每日剂量不应超过2g mmf不被透析清除 药物相互作用 mmf一般需与激素合用 激素剂量比单用激素稍小 减量稍快 mmf与fk506合用时会相互增高血药浓度 与csa合用无此作用 mmf与雷帕霉素合用时可增加mpa浓度 增加骨髓抑制的风险 mmf不能与硫唑嘌呤合用 但停药后可继续用硫唑嘌呤 临床应用 mmf用于iga肾病 缓慢进展型 病理以活动性病变为主 尿蛋白 1g d 肾功能损害 高血压 快速进展型 病理为较多新月体 重度活动性病变 肾功能急剧恶化 mmf用于难治性肾病 特别是微小病变肾病和系膜增生性肾小球肾炎 mmf联合糖皮质激素用于狼疮肾炎的诱导缓解和维持缓解治疗 疗效与ctx相当 但副作用小 长期随访显示mmf改善iga肾病预后 随机对照研究 40例患者随机分为2组mmf组 20例 mmf1 5 2 0g d对照组 20例 acei arb随访时间6年 香港unitedchristianhospital rct研究 mmf组患者未进行透析患者生存率显著高于对照组 mmf组患者未达肌酐翻倍 esrd或死亡的比率显著高于对照组 long termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentiniganephropathy kidneyint 2010 77 543 549 iga 长期随访显示mmf改善iga肾病预后 mmf组尿蛋白明显低于对照组 mmf组尿白蛋白 肌酐明显低于对照组 long termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentiniganephropathy kidneyint 2010 77 543 549 霉酚酸酯治疗imn的疗效评价 完全缓解 部分缓解 p 0 5 p 0 5 p 0 5 单用霉酚酸酯不能显著提高蛋白尿的早期缓解率 亦不能降低蛋白尿 46例患者随机分为2组mmf组 19例 mmf2 0g d acei对照组 17例 acei随访时间1年 mycophenolatemofetilmonotherapyinmembranousnephropathy a1 yearrandomizedcontrolledtrial americanjournalofkidneydisease2008 52 699 705 imn 霉酚酸酯治疗imn的疗效评价 mmf联合mp方案对imn合并ns的早期缓解率并不优于ctx mp 且复发率较高 mycophenolatemofetilinidiopathicmembranousnephropathy aclinicaltrialwithcomparisontoahistoriccontrolgrouptreatedwithcyclophosphamide americanjournalofkidneydiseases 2007 50 248 256 64例患者随机分为2组mmf组 32例 mmf1gbid12个月 cp组 32例 cp1 5mg kg d12个月 随访时间1年 imn 霉酚酸酯治疗imn的疗效评价 mmf单药治疗似乎是无效的 小样本研究提示与mmf 激素联合用药其疗效与氮芥 激素相当 chantmetal nephrology carlton 2007dec 12 6 576 81 dussolbetal amjkidneydis 2008oct 52 4 699 705 imn mmf对增殖性狼疮性肾炎维持期治疗的疗效 mycophenolatemofetilasmaintenancetherapyforproliferativelupusnephritis along termobservationalprospectivestudy arthritisresearch therapy2010 12 尿蛋白下降明显 肾功能较稳定 随访结束时58 达到cr 73 达到缓解 12 4 12 缓解后出现复发 33名增殖性ln患者 iii iv ii iv iv v型 诱导期 ivctx 1g m2 月 联合甲强龙 1g 次 月 治疗5 7月 维持期 mmf2g 天平均治疗29月 9 71月 ln mmf与aza的异同 azammf抑制嘌呤代谢 抑制淋巴细胞核酸代谢非选择性选择性骨髓抑制 肝损害 感染 抑制血管增殖 抑制细胞黏附分子 抑制血管炎 亲免素结合剂 immunophilinbindingagents 概述 亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质 三种类型 亲环素 环孢素a fk506结合蛋白 fk506 西罗莫司 雷帕霉素 微小菌素 环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌 多孢木霉菌 分泌的11个氨基酸组成的环形肽 他克莫司是从链霉菌属 筑波链霉菌 分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂 环孢素a和他克莫司属钙调磷酸酶 calcineurin cn 抑制剂 广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病 以及自身免疫性疾病 概述 环孢素a cyclosporina csa 他克莫司 fk506 tacrolimus csa结合亲环素 其中可溶性蛋白亲免素a cyp a 是csa的主要靶点 fk506结合fk506结合蛋白 fkbps 其中可溶性蛋白 fkbp12 为fk506在t细胞上的主要靶点 在细胞浆中形成高亲和力的复合体csa cyp a和fk506 fkbp 通过抑制钙调磷酸酶 calcineurin cn 活性 而抑制促炎细胞因子基因表达 ca2 依赖的t细胞活化亦可被抑制 cn是t细胞信号通路中的关键分子 作用机制 作用机制 csa与亲环素 fk506与fkbp结合形成复合物 在钙调素 钙调蛋白的作用下 抑制活化t细胞核因子 nf at 的去磷酸化 使其不能进入细胞核 影响il 2转录 减少il 2产生 作用机制 1 特异性地抑制辅助t淋巴细胞活性 但不抑制抑制性t淋巴细胞的活性 并促进其增殖 2 抑制b淋巴细胞的活性 减少抗体生成 3 选择性抑制t淋巴细胞分泌il 2 inf 亦能抑制单核巨噬细胞分泌il 1 作用机制 calcineurininhibitor cni对足细胞的保护作用 cni的抗蛋白尿作用并非通过抑制nf at信号通路阻断t细胞活化 而是直接作用于足细胞 抑制足细胞上can过度活化介导的细胞骨架分子蛋白synaptopodin的去磷酸化 稳定细胞骨架结构 促进足细胞的修复 theactincytoskeletonofkidneypodocytesisadirecttargetoftheantiproteinuriceffectofcyclosporineanaturemedicine2008 14 9 931 cni对足细胞的保护作用 cni使synaptopodin磷酸化 稳定足细胞骨架 降低蛋白尿 他克莫司对肾脏的非免疫作用机制 瞬时受体电位阳离子通道6 trpc6 trpc6是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子 trpc6功能异常是足细胞损伤的主要病因之一 是导致蛋白尿发生的重要因素 抑制其活性可有效治疗足细胞病 fk506能与trpc6结合 抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用 足细胞 胶原iv 层粘连蛋白 肾小球基底膜 cni对足细胞的保护作用 trpc6 2007younginvestigatoraward trp ingintoaneweraforglomerulardisease michellep jamsocnephrol2008 19 1071 1075 fk506vscsa fk506能更有效地抑制il 10的产生 csa刺激tgf 的产生 fk506抑制tgf 的产生 fk506免疫抑制作用是csa的100倍 fk506具备拟激素效应 不仅可以使激素在较低剂量发挥其作用 也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据 il 10免疫制剂作用 活化il 2非依赖性t细胞的活性 提高b细胞的功能 使抗体产生增加 增加cd8 t细胞和nk细胞的活性 il 10在急性排异反应中的作用 急性排异肾组织中il 10表达增加 给予外源性il 10可以加重移植物排异反应 而用il 10抗体则能明显延长移植物的存活时间 il 10在狼疮性肾炎中的作用 sle患者外周血il 10分泌细胞数明显较正常人多 sle活动时 血清中il 10水平明显增高 动物实验发现给予外源性il 10能诱发sle nzb w小鼠给予抗il 10抗体能预防sle的发生 tgf 在肾脏纤维化中的作用 tgf 增加细胞外基质蛋白合成 减少其正常降解 基底膜成分 型胶原 硫酸肝素 间质基质成分 型胶原 纤连蛋白 tgf 促进ecm积聚通过激活基质降解抑制酶 timps pai 抑制基质降解酶的活性 mmps pa tgf 抑制上皮细胞 内皮细胞生长 对肾小球系膜细胞 成纤维细胞 tgf 具有双重作用 高浓度是抑制细胞增殖 低浓度时促进细胞增生 tgf 诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ecm的肌成纤维细胞 吸收 药代动力学 经胃肠道吸收 吸收变异性大 空腹时fk506吸收速率和程度最大 饮食降低其生物利用度 尤其是高脂肪食物 但胆汁不会影响其吸收 用药1 3小时血药浓度达峰值 葡萄柚汁可增加cni的吸收 脂溶性 每日剂量分两次服用 最好是空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收 csa fk506 分布 在血液中 33 47 于血浆 41 58 于红细胞 在血浆中 90 与血浆蛋白结合 主要是脂蛋白 在血液中 与红细胞高度结合 全血 血浆浓度分布比20 1 在血浆中 98 8 与血浆蛋白结合 主要是血清白蛋白和 1 酸糖蛋白 半衰期 成人8小时 代谢 均由肝脏代谢 细胞色素p450 3a 90 经胆汁排泄 仅6 2 经肾脏排泄 其中0 1 1 以原形排出 透析不能清除 肾功能不全及透析患者不需调整剂量 肝功能不全者需调整剂量 细胞色素p4503a强抑制剂 酮康唑 伊曲康唑 克拉霉素 和强诱导剂 利福平 钙通道阻滞剂会增加血药浓度 大环内酯类抗生素 毒副作用 肾毒性 最常见的副作用 约有2 6 的患者因此中断治疗 神经毒性 头痛 震颤 睡眠障碍 高血压 10 的患者出现高血压 高脂血症 高钾血症 牙龈增生 多毛和痤疮 环孢素a 疲劳 胃肠道功能紊乱 肝损害 感染 增加细菌 真菌 病毒感染风险 尤其是巨细胞病毒 肿瘤 发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤 尤其是皮肤癌的风险增加 肾毒性 血管损伤 内皮细胞损伤 血栓性微血管病血管收缩 入球小动脉收缩为主 系统性高血压肾内血管收缩肾小球低灌注 低滤过 gfr下降慢性肾间质纤维化与csa增加tgf 表达有关 fk506对tgf 的表达影响小 肾毒性相对小 血药浓度 监测全血谷浓度 1 全血 血浆中药物浓度分布为20 1 其全血浓度显著高于血浆 全血标本较血浆易达到检测灵敏度要求 血浆浓度变异性大 2 血药峰值浓度与药物诱导的并发症不相对应 患者对药物吸收各有差异 给药后达峰时间不一致 fk506血药浓度 5 10ng ml 20ng ml时 肾毒性发生率大大增加 csa血药浓度 125 175ng ml 用药原则 用药时监测肾功能 血肌酐值超过基线值30 时 剂量降低25 50 若仍持续高值 应停用 应用6月无效时也应停用 用药时肾功能已