CHANCE研究解读

轻型卒中 TIA抗血小板策略探讨 主要内容 轻型卒中 TIA 临床常见 却容易忽视 轻型卒中 TIA的早期高复发风险和风险评估 轻型卒中 TIA患者的早期综合管理 轻型卒中 TIA患者的抗血小板治疗策略 主要内容 轻型卒中 TIA 临床常见 却容易忽视 轻型卒中 TIA的早期高复发风险和风险评估 轻型卒中 TIA患者的早期综合管理 轻型卒中 TIA患者的抗血小板治疗策略 我国脑卒中疾病负担沉重 死亡率高 复发率高 1 中国脑卒中防治 2011 1 1 4 62 卫生部脑卒中筛查与防治工程工作进展汇报会议资料 2011 3 23 中华神经科杂志 2010 43 2 1 轻型卒中占缺血性脑血管病的1 3 WangYJ Presentedon2013ISC 中国国家卒中登记 CNSR 数据 纳入11384例急性缺血性脑血管病患者 轻型卒中定义为NIHSS 3 在中国 每3个急性缺血性脑血管病患者中 就有1人是轻型卒中 丹麦研究 轻型卒中 TIA是最常见的缺血性脑血管病 vonWeitzel MudersbachP etal Neuroepidemiology 2013 40 50 55 轻型卒中 TIA是最常见的缺血性脑血管疾病 轻型卒中所占比例高达35 TIA占30 2013丹麦一项前瞻性队列研究 纳入203例TIA和463例急性缺血性卒中患者 旨在评估这些患者受损严重度的分布情况 什么是轻型卒中 1970 1955 TheJournalofGerontology 杂志首次提出 无完整定义1 Perdue等提出轻型卒中概念 对应于腔隙性脑梗死病理的临床诊断 表现为轻微稳定的神经功能缺损 持续时间略长 随访时大多可恢复1 Fischer等证实两种最适定义2 1 基线NIHSS为0 1分 其中意识评分为0分 2 基线NIHSS 3 2010 不同研究提出不同定义3 4 mRS 2 NIHSS 4 2011 2012 2013 CHANCE研究对轻型卒中的纳入标准5 NIHSS 3POINT研究对轻型卒中的纳入标准6 NIHSS 3 轻型卒中定义演变史 1 董强等 中国临床神经科学 2010 18 5 526 5292 FischerU etal Stroke 2010 41 4 661 63 CrespiV etal NeurolSci 2012Nov4 DOI10 1007 s10072 012 1205 84 BreuerL etal CerebrovascDis2011 32 177 1855 WangYJ etal AmHeartJ2010 160 380 3866 轻型卒中 症状轻微 非致残性尚无统一定义 但以NIHSS 3为主要标准 什么是TIA Stroke 2009 40 2276 2293 短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版2011 中华内科杂志 2011 50 6 530 533 2009美国AHA ASA定义 2011中国专家共识 脑 脊髓或视网膜局灶性缺血所致的 不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍 推荐采用2009年ASA颁布的组织学新概念 但鉴于脊髓缺血的诊断临床操作性差 暂推荐采用以下定义 脑或视网膜局灶性缺血所致的 未伴急性梗死的短暂性神经功能障碍 TIA传统定义与新定义的比较 短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版2011 中华内科杂志 2011 50 6 530 533 新定义认为有无梗死是鉴别诊断TIA或脑梗死的唯一依据 而不考虑症状持续时间 轻型卒中 TIA因 非致残性 往往被忽视 英国牛津一项基于人群的队列研究 连续性纳入1000例TIA或轻型卒中 NIHSS 5 患者 70 TIA 轻型卒中在发病24h内就诊 仅44 TIA 轻型卒中在发病3h内就诊 近70 患者不能正确认识到自己发生了TIA或轻型卒中 70 30 56 44 31 69 ChandrathevaA etal Stroke 2010 41 1108 1114 中国CNSR研究 近一半的轻型卒中 TIA患者未及时就诊 35 45 65 TIA患者在发病24h内就诊 仅55 轻型卒中患者在发病24h内就诊 WangL etal NeurolRes 2013 35 5 517 21 来自中国国家卒中登记 CNSR 数据 纳入全国132家医院发病14天内的1204例TIA和6263例轻型卒中患者 NIHSS 3 65 55 主要内容 轻型卒中 TIA 临床常见 却容易忽视 轻型卒中 TIA的早期高复发风险和风险评估 轻型卒中 TIA患者的早期综合管理 轻型卒中 TIA患者的抗血小板治疗策略 轻型卒中 TIA后7天内卒中复发率高达12 卒中复发率 牛津血管研究 基于人群的前瞻性队列研究 纳入英国牛津郡9个家庭卫生中心174例轻型卒中 TIA患者 轻型卒中定义为NIHSS 3 CoullA etal BMJ 2004 328 326 328 轻型卒中 TIA后 中国研究 逾一半的再发缺血事件发生在7天内 缺血性事件再发率 LiuJ etal NeurolRes 2013Feb12 DOI10 1179 1743132813Y 0000000172 中国167例轻型卒中 TIA患者 超过一半的再发缺血事件发生在发病后1周内 21 轻型卒中 TIA患者在90天内新发梗死或梗死进展 11 症状性 10 无症状性 21 新发梗死或进展 加拿大一项前瞻性队列研究 纳入180例发病12小时内的轻型卒中 TIA患者 随访90天 新发梗死或梗死进展率为21 其中11 为有症状的新发梗死或梗死体积扩大 10 为经MRI随访发现的无症状性梗死体积扩大或新发梗死 CouttsSB etal Stroke 2008 39 2461 2466 高达23 的缺血性卒中患者在发病前有过TIA 18 15 23 26 RothwellPM etal Neurology2005 64 817 20 OXVASC OCSP UK TIA ECST 两项基于人群的研究 OxfordVascularStudy OXVASC OxfordshireCommunityStrokeProject OCSP 两项随机研究 UKTIAAspirinTrial UK TIA EuropeanCarotidSurgeryTrial ECST 4项研究 2416例缺血性卒中患者 发现有549例 23 在发病前有过TIA 轻型卒中 TIA的复发风险和多种危险因素密切相关 OisA etal Stroke 2008 39 1717 1721 一项前瞻性研究 纳入689例NIHSS 3的急性缺血性卒中患者 评估这些患者90天复发卒中的危险因素 颅内外动脉狭窄定义为症状性单侧颈动脉狭窄 70 或症状性颅内动脉狭窄 50 前瞻性研究表明 多种临床因素和轻型卒中 TIA的复发显著相关 其中颅内外动脉狭窄相关度极高 常用的TIA危险评估工具 ABCD评分系统 2 GilesMF etal Stroke 2010 41 9 1907 13 短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版2011 中华内科杂志 2011 50 6 530 533 ABCD2增加影像学评估能更有效评估TIA的早期卒中风险 ABCD2I0 78 AUC ABCD20 66 来自国际多中心协作研究 纳入4574例TIA患者 研究ABCD2评分和在此基础上增加DWI或CT检出脑梗死对未来7天内发生卒中的预测价值 结果显示 引入影像学评估可显著提高卒中的预测能力 GilesMF etal Stroke 2010 41 9 1907 13 中国研究 ABCD3 I评分对卒中风险的预测价值优于ABCD2 SongB etal Stroke 2013 44 5 1244 8 一项前瞻性队列研究 连续性纳入239例TIA 以WHO的时间界限为基础的诊断 患者 预测性结局为90天卒中复发 结果发现 在评估中国人群TIA后早期卒中风险方面 ABCD3 I评分的预测值高于ABCD2 C统计值ABCD3 I 0 825ABCD2 0 694P 0 001 对轻型卒中的风险评估 现有的评分工具价值均有限 ChandrathevaA etal Stroke 2011Mar 42 3 632 7 牛津血管研究 对520例轻型卒中患者 评估ABCD2评分 ESSEN评分以及SPI II评分对早期 90天 复发风险的预测价值 现有的3项评分工具用于轻型卒中的风险评估价值均有限相比ESSEN和SPI II ABCD2评分的预测性稍好 轻型卒中定义为NIHSS 5 中国研究 ESSEN评分用于轻型卒中 TIA的短期风险评估优于SPI II LiuJ etal NeurolRes 2013Feb12 DOI10 1179 1743132813Y 0000000172 在中国167例轻型卒中 TIA患者中验证ESSEN和SPI II评分对短期 90天 复发风险的评估价值 ESSEN优于SPI II限于样本量 仍需大规模研究证实 轻型卒中定义为NIHSS 3 主要内容 轻型卒中 TIA 临床常见 却容易忽视 轻型卒中 TIA的早期高复发风险和风险评估 轻型卒中 TIA患者的早期综合管理 轻型卒中 TIA患者的抗血小板治疗策略 2011中国专家共识推荐的TIA早期评价与诊断流程 短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版2011 中华内科杂志 2011 50 6 530 533 前瞻性序贯对照EXPRESS研究纳入591例轻型卒中 TIA门诊患者 分别给予早期干预和延迟干预两种方案 与延迟治疗相比 早期干预组未增加颅内出血或其他出血风险 RothwellPM etal Lancet 2007 370 1432 1442 EXPRESS研究 早期紧急干预较延迟干预显著降低90天卒中复发风险达80 EXPRESS研究 早期紧急干预组接受药物 手术等治疗比例更高 RothwellPM etal Lancet 2007 370 1432 1442 随访1个月 早期干预组更多使用积极抗血小板 降压 他汀 手术干预等治疗 其中49 患者使用含阿司匹林 氯吡格雷的抗血小板治疗 延迟干预组该比例仅为10 早期干预组 延迟干预组 SOS TIA研究 对TIA患者进行24小时路径的快速评估和干预 PhilippaCLavall e etal LancetNeurol2007 6 953 60 观察性研究建立24小时诊所给予TIA患者紧急评估和干预诊所座落于巴黎一家教学医院的神经科 含卒中单元入院4h内即启动标准化评估评估内容包括MRI CT B超 TCD ECG 经胸 食道超声心动图 常规检查等干预措施包括抗栓 降压 调脂 房颤患者抗凝 颈动脉血管重建治疗等 短暂性脑缺血发作诊所24小时路径干预研究 SOS TIA SOS TIA研究 启动紧急干预后 卒中再发风险显著降低 所有确诊TIA或可能TIA患者接受卒中预防治疗43例 5 接受紧急颈动脉血管重建治疗44例 5 接受房颤抗凝治疗 PhilippaCLavall e etal LancetNeurol2007 6 953 60 正在进行中的研究 INSPiRE TMS TIA和轻型卒中强化二级预防研究 前瞻性 多中心 随机 开放干预研究入选人群 发作14天内的TIA 24小时内临床恢复和ABCD2评分 3或发现DWI异常 和轻型卒中 mRS 2 1 1随机分组 A 干预组 支持项目 supportprogram 强化干预包括心血管风险因素检测和反馈 药物依从性监测 生活方式培训 家属积极配合B 对照组 常规治疗 usualcare 主要终点 非致死性卒中 非致死性严重冠脉事件和心血管事件的联合终点计划3 5年内入选2082例患者 每位患者随访至少2年研究结果拟于2016年揭晓 LeistnerS etal BMCNeurology2013 13 11 主要内容 轻型卒中 TIA 临床常见 却容易忽视 轻型卒中 TIA的早期高复发风险和风险评估 轻型卒中 TIA患者的早期综合管理 轻型卒中 TIA患者的抗血小板治疗策略 轻型卒中 TIA早期联合抗血小板治疗的主要循证证据 KennedyJ etal LancetNeurol2007 6 961 969LauAY etal IntJStroke 2013Mar12 doi 10 1111 ijs 12003WangY etal AmHeartJ 2010Sep 160 3 380 386 e1 FASTER研究 在轻型卒中 TIA后24小时接受氯吡格雷 阿司匹林治疗可以降低卒中复发风险 KennedyJ etal LancetNeurol2007 6 961 969 随机对照研究 共纳入392例发病24小时内的TIA或轻型卒中患者 分别给予氯吡格雷 300mg负荷剂量 继以75mg d 和安慰剂治疗 所有患者接受阿司匹林治疗 随访90天 主要终点为90天卒中发生率 联合用药组未显著增加颅内出血风险 FASTER研究 早期联合使用氯吡格雷 阿司匹林未显著增加颅内出血风险 KennedyJ etal LancetNeurol2007 6 961 969 CLAIR研究 轻型卒中 TIA亚组 早期短期联合氯吡格雷 阿司匹林较单用阿司匹林显著减少微栓子信号 RRR39 2 P 0 452 RRR41 4 P 0 001 LauAY etal IntJStroke 2013Mar12 doi 10 1111 ijs 12003 MES阳性率 一项前瞻性 国际多中心 随机 平行对照 结局盲法评定的研究 入选发病7天内的急性缺血性脑卒中或TIA的患者 有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄 并且TCD监测发现有微栓子信号 随机接受连续7天的氯吡格雷 300mg负荷量 继以75mgQd 联合阿司匹林 75 160mg 或者阿司匹林75 160mg单药治疗 CLAIR研究 轻型卒中 TIA亚组 联合氯吡格雷 阿司匹林未增加颅内出血和严重出血 LauAY etal IntJStroke 2013Mar12 doi 10 1111 ijs 12003 结合CARESS CLAIR研究结果 早期短期联合氯吡格雷 阿司匹林治疗的卒中复发率显著低于单用阿司匹林 LancetNeurol2010 9 489 97 荟萃分析 早期联合氯吡格雷 阿司匹林可能进一步减少卒中复发风险 LancetNeurol 2007Nov 6 11 961 9 3 3 vs 5 0 P 0 02 GeeganageCM etal Stroke 2012 43 1058 66 2012荟萃分析 双联抗血小板治疗较单药显著降低卒中复发危险达33 12项RCTs 3766例患者的荟萃分析显示 急性缺血性卒中 TIA患者予以双抗治疗似乎可安全并更有效的减少卒中复发和复合血管事件 该结果需要前瞻性研究的验证 迄今全球最大规模针对轻型卒中 TIA的RCT研究 CHANCE于2013 6 新英格兰杂志 正式发表 CHANCE研究设计 研究目的 研究设计 纳入患者 疗效终点 比较氯吡格雷联合阿司匹林用药与阿司匹林单用降低3个月新发卒中风险的疗效 多中心 随机 双盲 双模拟 安慰剂对照临床研究 40岁的轻型卒中 NIHSS 3 或TIA患者 ABCD2 4 一级终点 3个月新发卒中 缺血性或出血性 二级终点 3个月新发临床血管事件 缺血性卒中 出血性卒中 心梗或血管性死亡 安全终点 重度和中度出血事件 GUSTO定义 包括致死性出血和症状性颅内出血 3个月症状性和非症状性颅内出血 总体死亡 不良事件 严重不良事件 CHANCE研究方案 CHANCE结果 基线特征 70 以上纳入人群是轻型卒中患者 一级终点 早期短期氯吡格雷 阿司匹林较单用阿司匹林显著降低卒中复发32 一级终点 3个月新发卒中 缺血性 出血性 RRR 32 二级终点 早期短期氯吡格雷 阿司匹林较单用阿司匹林显著降低血管事件31 二级终点 3个月新发临床血管事件 缺血性卒中 出血性卒中 心梗或血管性死亡 联合氯吡格雷和阿司匹林治疗未增加出血风险 CHANCE研究结论 轻型卒中和TIA是可以治疗的急症与单用阿司匹林相比 氯吡格雷300mg负荷剂量联合阿司匹林可显著降低卒中再发风险氯吡格雷联合阿司匹林未增加出血风险提示急性TIA和轻型卒中可采取更积极的干预措施 但仍需更多临床试验来证实 美国杜克大学卒中研究中心神经科主任 教授 POINT研究的主要研究者 CHANCE研究结果具有十分重要的临床意义 这将最终改变目前的治疗实践 提示短期应用阿司匹林联合氯吡格雷治疗是有所获益的 氯吡格雷联合阿司匹林治疗 短期 是关键 因为包括SPS3和MATCH研究在内的其他试验结果都显示长期双抗治疗会增加严重出血风险 从长远来看 双抗治疗带来的更高的出血风险会削弱卒中预防的获益 在目前的指南中 卒中二级预防中长期应用双抗治疗是禁忌的 CHANCE研究显示短期双抗治疗未增加出血风险 该结果相当振奋人心 这将最终改变目前轻型卒中 TIA的治疗实践 CHANCE研究结果将改变目前的临床实践 比较SPS3和CHANCE 轻型卒中 TIA 24小时 21天 症状性 MRI证实的腔梗 180天 长期治疗 SPS3 皮层下小卒中二级预防试验 发现联合应用氯吡格雷和阿司匹林并不能降低卒中复发的风险 但却显著增加了出血和死亡的风险 CHANCE SPS3 非早期 非短期 TheSPS3Investigators NEnglJMed2012 367 817 25 联合治疗超过3个月 出血风险将