阿司匹林临床应用是与非

阿司匹林临床应用的是与非 1853夏尔 弗雷德里克合成了乙酰水杨酸 水杨酸 醋酐 1897费利克斯 霍夫曼再次合成 并用于治疗风湿性关节炎 获显效1898正式上市 发现抗血小板聚集作用1899取名阿司匹林 将阿司匹林及水杨酸衍生物与醋酸纤维素等含羟聚合物熔融酯化 长效 阿图尔 艾兴格林 著名犹太化学家 阿司匹林的研发历史 解热 镇痛 消炎抗血小板聚集促尿酸排泄胆道驱虫其他 预防胃肠道肿瘤 工业用途 阿司匹林的药理作用 阿司匹林广泛应用于心脑血管疾病患者及外周血管病变等高危人群病理特点 动脉粥样硬化 斑块破裂继发血栓形成静脉血管内皮损伤 血小板聚集 心血管临床应用 动脉粥样硬化的形成 Taylor CurrHypertensRep 1999 1 96 101 巨噬细胞聚集 动脉粥样硬化 血压升高 活性氧簇 增加血管壁压力 促炎性状态 血管内皮损伤 各种原因导致内皮细胞功能障碍 为动脉粥样硬化的形成提供了土壤 NEnglJMed2001 345 1337 40 动脉粥样硬化的形成过程 IntJEpidemiol2002 31 1129 34 炎症是连接内皮损伤和动脉粥样硬化的桥梁 高血压 RAAS激活 内皮功能障碍 启动动脉粥样硬化进程 炎症因子的表达和激活 炎症细胞浸润 氧化应激 MedHypotheses 2005 64 5 925 9 动脉粥样硬化发展到一定阶段后将无法逆转 NatRevCardiol 2011Oct25 9 5 267 75 预防阶段 可逆转阶段 延缓阶段 CVD和慢性肾脏疾病常伴随发生 即 心肾事件链 分3个阶段 即预防 可逆转及延缓 在前两个阶段通过有效的手段可预防和逆转疾病的发生 但当发生至第三阶段时 即使积极地治疗高血压和心血管危险因素 这种晚期干预仅能延缓心血管或肾脏事件的发生 阿司匹林有效抑制血管炎症因子 n 5 Circulation2002 106 1282 1287 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用2周适应期后 整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食 同时 将小鼠随机分为两组 每组14只 随机接受安慰剂或阿司匹林 30mg L 治疗 P 0 001 n 5 抑制 百分比 sICAM 1 MCP 1 TNF IL 12p40 安慰剂 阿司匹林 100 50 0 LDL 低密度脂蛋白 阿司匹林的抗血小板作用 白细胞 BestPractResClinGastroenterol 2012Aug 26 4 e1 e13 AA 花生四烯酸 cPLA2 磷脂酶A2 COX 1 环氧化酶 1 COX 2 环氧化酶 2 PGG2 前列腺素G2 PGH2 前列腺素H2 TXS 血栓素合成酶 TXA2 血栓素A2 PGI2 前列环素 PGF2 前列腺素F2 PGE2 前列腺素E2 PGD2 前列腺素D2 5 LO 5 脂氧化酶 15 epi LXA4 阿司匹林诱生型脂氧素A4 环氧化酶 COX 是花生四烯酸代谢生成血栓素A2 TXA2 和前列腺素H2 PGH2 的限速酶阿司匹林通过抑制COX1减少TXA2生成 增加PGH2的合成 阿司匹林的抗血小板作用 COX 1是结构酶 介导生理性前列腺素类物质形成 血管内皮细胞的前列环素 PGI2 合成酶 将COX的代谢产物PGH2转变为PGI2 是活性最强的内源性血小板抑制剂 抑制ADP 胶原等诱导的血小板聚集和释放 阿司匹林的抗血小板作用 COX 2是诱导酶 在炎性细胞因子的刺激表达倍增 在炎症部位促使炎性前列腺素类物质的合成 可引起炎症反应 血小板内的血栓素A2 TXA2 合成酶可将COX的代谢产物PGH2转变为TXA2 有强烈的促血小板聚集作用 阿司匹林的抗血小板作用 血小板产生的TXA2与内皮细胞产生PGI2的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制 阿司匹林的抗血小板作用 阿司匹林的抗血小板作用 阿司匹林有效抑制血管炎症因子 n 5 Circulation2002 106 1282 1287 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用2周适应期后 整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食 同时 将小鼠随机分为两组 每组14只 随机接受安慰剂或阿司匹林 30mg L 治疗 P 0 001 n 5 抑制 百分比 sICAM 1 MCP 1 TNF IL 12p40 安慰剂 阿司匹林 100 50 0 LDL 低密度脂蛋白 阿司匹林改善患者血管内皮功能 FMD Clin Cardiol 24 705 709 2001 18例高血压患者服用162mg d阿司匹林8周 评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用 FMD 血流介导的舒张功能 用于评估血管内皮功能 P 0 0004 阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块 n 10 n 10 巨噬细胞 P 0 05 平滑肌细胞 胶原含量 57 77 23 Circulation2002 106 1282 1287 稳定斑块 胶原含量和平滑肌细胞增加 巨噬细胞减少 使用阿司匹林治疗后 斑块组成发生显著变化 胶原含量和平滑肌细胞增加 巨噬细胞减少 巨噬细胞 病变面积 40 30 20 10 0 7 5 5 0 2 5 0 0 75 50 25 0 平滑肌细胞 病变面积 胶原 病变面积 安慰剂 阿司匹林 阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积 Circulation2002 106 1282 1287 结果显示阿司匹林显著降低主动脉粥样硬化病变区域 LDL 低密度脂蛋白 阿司匹林早期开始并作用于动脉粥样硬化全程 可使患者全面获益 阿司匹林 抑制血管炎症因子2抗氧化应激3保护血管内皮功能4促进NO释放5 抑制平滑肌细胞增殖6逆转血管重构7 减少斑块面积2稳定斑块2 抑制血小板激活1减少心血管事件 阿司匹林是具有预防心脑血管疾病首次发生适应症的抗血小板药物 1 HeartVessels 2011 26 267 2732 Circulation 2002 106 1282 12873 JCardiovascPharmacolTherapeut 2003 8 1 61 694 Clin Cardiol 24 705 709 2001 5 BritishJournalofPharmacology 2004 143 159 1656 Circulation2000 102 2124 21307 ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology 2009 36 162 168 50 80岁高血压患者 在降压治疗的基础上 阿司匹林75mg dvs 安慰剂 目标DBP分别为 90mmHg 85mmHg 80mmHg HOT 高血压患者使用阿司匹林一级预防显著降低CV风险 p 0 03 p 0 002 糖尿病伴高血压患者使用阿司匹林一级预防显著降低CV风险与全人群相似 降低的风险 Lancet1998 351 1755 62 主要心血管事件 心肌梗死 卒中 心血管死亡 N 18790 随访3 8年 HOT 23 护士健康研究显示 阿司匹林一级预防心血管事件长期服用更多获益 ArchInternMed 2007 167 562 572 全因死亡风险降低 Lancet2009 373 1849 60 ATT 抗栓协作组6个一级预防试验 N 95000例受试者 阿司匹林vs 安慰剂 一级预防 ASA显著减少高危人群心脑血管病发生率 严重血管性事件风险下降12 缺血性卒中风险下降14 非致死性心梗风险下降23 2009ATT荟萃分析 Lancet2009 373 1849 60 ATT 抗栓协作组16个二级预防试验 N 9096例受试者 阿司匹林vs 安慰剂 二级预防 ASA显著减少心脑血管事件发生率 严重血管性事件下降19 脑卒中下降22 冠心病事件下降20 2009ATT荟萃分析 胃肠道反应及出血治疗剂量可造成2岁以下儿童代谢性酸中毒胎儿致畸作用溶血性贫血加重自发性眼前房出血高龄患者血栓与出血风险并存肝肾功能不全时会加重 阿司匹林不良反应 人群发生率8 45 多见于女性 或高龄患者COX2在病理作用下被激活 诱导生成的PGH2不受阿司匹林影响 继而生成TXA2AR患者的有核细胞中COX2表达增加10 20倍 阿司匹林抵抗 Lancet2009 373 1849 1860 2009ATT荟萃分析 6个一级预防试验 95000例低危患者 660000人每年 心血管事件 年 主要冠脉事件 非致死性心梗 任何严重血管性事件 缺血性卒中 出血 获益 风险 P 0 01 阿司匹林一级预防的获益远远大于风险 指南推荐高血压患者应接受包括抗栓治疗的综合干预措施 降压 调脂 抗栓阿司匹林 综合干预 2010中国高血压防治指南 国内外指南推荐年龄大于50岁或心血管高危高血压患者使用阿司匹林进行一级预防 高血压控制在150 90mmHg以下 合并下列条件之一 年龄 50岁 有靶器官损害 糖尿病 应服用阿司匹林75 100mg d 中国心血管病预防指南 对于年龄大于或等于50岁的无心血管疾病人群 建议使用小剂量阿司匹林75 100mg d 2B ACCP9 2010中国高血压防治指南 高血压伴糖尿病 心血管高风险者 可用小剂量阿司匹林 75 100mg d 进行一级预防 合并肾功能减低或心血管高危患者可考虑使用阿司匹林 a B ESH ESC高血压指南2013 31 50岁以上高血压合并任意一项危险因素属于高危人群 2010中华心血管病防治指南 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识2005 建议下列髙危人群应用阿司匹林 75 100mg d 进行一级预防 高血压患者血压控制满意 150 90mmHg 同时有下列情况之一者年龄在50岁以上具有靶器官损害 包括血浆肌酐中度增高有糖尿病 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 2005中国专家共识 2型糖尿病患者40岁以上 同时具有下列因素之一有早发冠心病家族史 男 55岁 女 65岁 吸烟 高血压 超重与肥胖 尤其腹型肥胖 蛋白尿 血脂异常 建议下列髙危人群应用阿司匹林 75 100mg d 进行一级预防 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 2005中国专家共识 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识2005 外周血管疾病慢性肢体缺血患者下肢动脉球囊扩张术 无论是否植入支架 患者颈动脉狭窄患者颈动脉内膜切除术患者 建议下列髙危人群应用阿司匹林 75 100mg d 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 2005中国专家共识 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识2005 10年缺血性心血管病风险 10 的人群或合并下述三项及以上危险因素者 血脂紊乱 吸烟 肥胖 50岁 早发心血管疾病家族史 男 55岁 女 65岁 建议下列髙危人群应用阿司匹林 75 100mg d 进行一级预防 阿司匹