药物与肾脏泌尿整合

药物与肾脏,2018/1/17,2,教学内容,一、肾脏与药物代谢动力学1. 药物在肾脏的代谢及排泄2. 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响二、利尿剂：作用机制、临床应用、不良反应三、糖皮质激素在肾脏病中的应用,2018/1/17,3,药物在肾脏的代谢,肾脏药物代谢酶相代谢酶：含量或活性均较肝内低，裂合酶可促使S-6-嘌呤-L-半胱氨酸转化成6-MP，在肾脏蓄积发挥抗肿瘤和免疫抑制作用而相酶在肾脏中含量较高,2018/1/17,4,药物在肾脏的排泄,(1)肾小球滤过：影响因素：药物血浆蛋白结合率、肾小球滤过率(2)肾小管分泌：主动转运系统：有机酸分泌与有机碱分泌系统。 (3)肾小管的重吸收：影响因素：药物理化性质、尿液pH,2018/1/17,5,肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,肾病对药物吸收的影响胃肠道功能紊乱出现恶心、呕吐和腹泻使药物在胃肠道内的停留时间缩短；腹膜透析患者合并腹膜炎使肠蠕动减弱，造成胃排空延缓；胃内尿素酶分解尿素产生氨使胃内pH 升高，引起弱酸类药物吸收减少；肝脏降低了对某些药物摄取率使其首过效应改变。如普萘洛尔在尿毒症时首过效应显著降低，血药浓度明显增高。,2018/1/17,6,肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,肾病对药物分布的影响蛋白结合率：酸性药物结合率降低（如巴比妥类、呋塞米、头孢菌素等），而某些碱性药物结合率增加（如奎尼丁及利多卡因）或不变（ 地西帕明），仅少数下降（ 吗啡）。影响因素：低蛋白血症、白蛋白组成和结构异常、内源性物质大量蓄积表观分布容积：肾功不全，肾小球滤过率降低造成水钠潴留出现的水肿、体腔积液可增加药物的表观分布容积；部分药物减少（地高辛）。解离度：代谢性酸中毒时，血pH 降低引起弱酸性药物的非解离性部分增加。,2018/1/17,7,肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,肾病对药物代谢的影响肾脏1-羟化酶催化25-羟基维生素D转化为有活性的1，25-二羟基维生素D3。肾脏疾病，D3缺乏慢性肾衰肾脏代谢功能下降非肾清除减少，抑制肝脏代谢酶系，影响药物代谢。,2018/1/17,8,肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,肾病对药物排泄的影响肾功不全时药物的肾脏排泄速度减慢或清除量降低，主要经肾脏排泄的药物及其活性代谢产物易在体内蓄积，使药物的血浆半衰期延长，导致药物的毒副作用发生率明显增高机体积聚的内源性有机酸竞争性地抑制酸性药物排泄尿中蛋白与呋塞米结合抑制其作用,2018/1/17,9,利尿剂 （Diuretics）,1高效能利尿药 ：主要作用于肾脏髓袢升支粗段，减少Na+的重吸收20%25%。呋塞米、布美他尼2中效能利尿药：主要作用于远曲小管近端，使Na+的重吸收减少5%10%。噻嗪类、氯噻酮等3低效能利尿药：作用于远曲小管的末段和集合管，使Na+的重吸收减少1%3%。螺内酯、阿米洛利、氨苯蝶啶作用于近曲小管：碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）,2018/1/17,10,2018/1/17,11,乙酰唑胺,碳酸酐酶CO2+H2O H2CO3H+HCO3-,2Cl-,2Cl-,Cl- Na+尿素,皮质部,髓质部,醛固酮,近曲小管,远曲小管,集合管,ADH,Na+,H2O,HYPER1000,H2O,2018/1/17,12,2018/1/17,13,乙酰唑胺,噻嗪类,碳酸酐酶CO2+H2O H2CO3H+HCO3-,呋塞米,螺内酯,阿米洛利氨苯蝶啶,2Cl-,2Cl-,Cl- Na+尿素,皮质部,髓质部,醛固酮,近曲小管,远曲小管,集合管,ADH,Na+,H2O,HYPER1000,H2O,2018/1/17,14,2018/1/17,15,保钾利尿药螺内酯 Spironolactone氨苯蝶啶 Triamterene阿米洛利 Amiloride排钾利尿药呋塞米 Furosemide噻嗪类 Thiazides,2018/1/17,16,（一）高效能利尿药,袢利尿药（loop diuretics）: 主要作用在肾小管髓袢升支粗段呋塞米（furosemide, 速尿，呋喃苯胺酸） 【体内过程】口服生物利用度为60-70%，服后1-2h达峰浓度，作用维持68h，血浆蛋白结合率为91%97%；主要分布在细胞外液大部分以原形经近曲小管有机酸分泌通道分泌或经肾小球滤过，t1/2：30-60min（肾功能正常者）；75-155min（无尿患者）；11-20h（肝肾功能同时严重受损者）,2018/1/17,17,药理作用,1.利尿作用：迅速、强大而短暂 机制：抑制髓袢升支细胞膜Na+-K+-2Cl+共转运子，抑制Na+、 K+、 Cl-重吸收，降低了肾脏的稀释功能，同时使髓质间隙渗透压降低，也降低了肾脏的浓缩功能，排出大量等渗尿（50-60L/24h）。促进远曲小管Na+-K+交换，排K+进一步增多。尿中Na+、Cl、K+、Mg2+、Ca2+排出增多，低氯性碱中毒。,2018/1/17,18,药理作用,2. 对血流动力学的影响-降低肾血管阻力：增加肾血流量，对急性肾功能衰竭有利。 - 机制：可能与影响前列腺素代谢有关（PGE2 ）,2018/1/17,19,临床应用,水肿性疾病：心、肝、肾性水肿（中、重度）急性肺水肿和脑水肿 利尿使血容量下降、回心血量减少，减轻心脏前负荷 扩张小动脉，减轻心脏后负荷 扩张肺血管，减轻肺渗出，改善肺淤血,2018/1/17,20,临床应用,防治急性肾功能衰竭：早期急性肾衰防治，禁用于无尿的肾衰患者，增加肾血流量，改善少尿及肾缺血；利尿作用可冲洗肾小管，防止肾小管萎缩及坏死高钙血症加速毒物排泄高血压：急进型高血压、高血压危象,2018/1/17,21,不良反应,1、水和电解质紊乱 - 低钾、低钠、低钙血症，低氯性碱中毒、 低血Mg2+2、耳毒性 - 大量长期使用造成耳鸣，听力或暂时性耳聋。3、其他 - 过敏反应：皮疹、间质性肾炎 - 血糖升高或原有糖尿病加重 - 高尿酸血症 利尿剂造成血容量不当改变导致的副作用如低血压 器官灌注不足 肾衰竭如血容量减低 血液浓缩 梗塞 尤其是脑梗塞和心肌梗塞,2018/1/17,22,利尿性抵抗,在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态机制：利尿剂药物动力学变化；肾功能受损；低钠血症；水钠潴留；NSAIDs 对策限制钠盐摄入静脉应用袢利尿药联合用药 袢利尿剂+ 氢氯噻嗪/美托拉宗合用ACEI应用增加肾血流的药物：多巴胺,2018/1/17,23,托拉塞米（torasemide）,长效髓袢利尿药，t1/2 3.5h，作用持续近24h。80%经肝脏代谢，仅20%以原形经肾排泄抑制Na+-K+-2Cl+同向转运体；抑制醛固酮与受体结合利尿作用强（呋塞米的3倍），持久。对糖代谢和脂代谢无不良影响应用：心性、肾性、肝性水肿，对CHF有效率高于呋塞米；脑水肿；原发性高血压不良反应：水、电解质紊乱、耳毒性等不良反应几率低于呋塞米 （一般不引起低血钾）；对尿酸排泄无影响；肾衰患者用药安全,2018/1/17,24,布美他尼（bumetanide）,药理作用、机制、临床应用与呋塞米相似利尿作用约为呋塞米20-60倍，对呋塞米无效者仍可能有效不良反应轻，排钾作用弱于呋塞米,2018/1/17,25,（二）中效利尿药,噻嗪类 (thiazides) 氯噻嗪 (chlorothiazide) 氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide) 氢氟噻嗪 (hydroflumethiazide) 苄氟噻嗪 (bendroflumethiazide) 环戊噻嗪 (cyclopenthiazide)噻嗪样作用利尿药 氯噻酮 (chlortalidone) 吲哒帕胺（indapamide) 美托拉宗 (metolazone) 等,2018/1/17,26,氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)【体内过程】,脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，服后12h起效，46h血药浓度达高峰，作用持续时间6-12h。以原形（有机酸）从肾小管分泌,2018/1/17,27,药理作用,1. 利尿作用 - 中等强度利尿，作用温和持久 - 机制：作用于远曲小管近端，抑制Na+-Cl共转运子，使Na+、Cl-重吸收减少，可降低肾脏的稀释功能，但对浓缩功能没有影响。 促进Na+-K+交换 -促进Ca2+再吸收。 -增加水、及Na+、K+ 、Cl-等离子排泄，增加尿量。,2018/1/17,28,2. 抗利尿作用： 减少尿崩症患者的饮水量和尿量。磷酸二酯酶 cAMP提高远曲小管对H2O的通透性和再吸收尿量排出排Na+、Cl- 血浆中离子晶体渗透压中枢渗透压感受器刺激减弱口渴感，饮水，尿量。3. 降压作用：早期：利尿，降低血容量；长期：降低血管平滑肌内Ca2+浓度，扩张外周血管,药理作用,2018/1/17,29,临床应用,水肿性疾病 多种原因引起的轻、中度水肿，如CHF、肾性水肿 严重肾功不全时禁用高血压病 尿崩症 对肾性尿崩症，或加压素无效的中枢性尿崩症均有效特发性高尿钙伴有肾结石,2018/1/17,30,不良反应,1.水、电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等2.高尿酸血症 3.代谢变化 高血糖、高脂血症4.过敏反应：与磺胺类、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂具有交叉过敏反应,2018/1/17,31,（三）低效利尿药,留钾利尿药：作用于集合管和远曲小管远端 螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利碳酸酐酶抑制药：作用于近曲小管 乙酰唑胺,2018/1/17,32,螺内酯(spironolactone，安体舒通),结构与醛固酮相似，在远曲小管远端和集合管与醛固酮受体结合，阻止醛固酮-受体复合物的形成，从而干扰醛固酮的作用，抑制Na+的重吸收和减少K+的分泌，表现为保钾排钠的利尿作用。 特点：利尿作用与体内醛固酮浓度相关，仅在体内醛固酮增多时螺内酯才能发挥作用。利尿作用弱，起效慢而维时久，,2018/1/17,33,临床用途 - 与高、中效利尿药合用治疗顽固性水肿，防止低血钾 -与醛固酮升高有关的顽固性水肿（肝硬化和肾病综合征） - 充血性心力衰竭 不良反应 高钾血症低钠血症；性激素样作用,螺内酯,2018/1/17,34,氨苯蝶啶(triamterene) 阿米洛利(amiloride),药理作用弱的利尿作用。排Na+ 同时保K+。作用于远曲小管远端和集合小管管腔膜Na+ 通道，阻滞Na+的再吸收。继而使K+向管腔分泌的驱动力减少，因而产生排钠、保钾、利尿作用。 作用与醛固酮无关临床用途 单用效果差，常与高、中效利尿药合用治疗顽固性水肿或腹水，加强其利尿效果，同时防止产生低血钾症。不良反应: 高血钾症,2018/1/17,35,乙酰唑胺 Acetazolamide,抑制近曲小管碳酸酐酶，抑制H+-Na+交换，抑制Na+重吸收，利尿作用弱，不良反应多，少用于利尿。抑制睫状体上皮细胞和CNS碳酸酐酶，减少房水和脑脊液生成临床应用：青光眼高山病引起的肺水肿和脑水肿碱化尿液：促进尿酸、胱氨酸、阿司匹林的排泄代谢性碱中毒、癫痫辅助治疗、高磷酸盐血症。,2018/1/17,36,乙酰唑胺 Acetazolamide,不良反应：过敏反应代谢性酸中毒尿结石失钾嗜睡、感觉异常、面部和四肢麻木感,2018/1/17,37,脱水药(dehydrate agents),又称渗透性利尿药，具有增加血浆渗透压，产生组织脱水作用。能在肾小球自由滤过，但不易被肾小管素重吸收，产生渗透性利尿作用甘露醇山梨醇高渗葡萄糖,2018/1/17,38,甘露醇（mannitol）,【药理作用】1组织脱水作用：静注后，不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。降低眼内压、颅内压、脑脊液容量及压力2利尿作用 渗透性脱水作用，增加血容量；增加肾血流，提高肾小球滤过率增加小管腔内渗透压，减少水重吸收作用于髓袢升支，抑制Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+重吸收，肾髓质间液渗透压下降，集合管重吸收水减少3. 降低血液粘滞度；提高肠腔内渗透压，则造成渗透性腹泻。,2018/1/17,39,【临床应用】 1治疗多种原因引起的脑水肿：首选药 2。青光眼 降低青光眼患者的房水量及眼内压，短期用于急性青光眼，或术前使用以降低眼内压。 3急性肾功能衰竭：与强效利尿药合用 维持有效肾小球滤过率，保护肾小管功能 4急性肺水肿,甘露醇（mannitol）,2018/1/17,40,甘露醇（mannitol）,【不良反应】水电解质紊乱：快速大量静注可因血容量骤增导致心衰、稀释性低钠血症渗透性肾病：肾小管上皮细胞肿胀、空泡形成、尿量减少，甚至急性肾衰注射过快时可引起一过性头痛、眩晕和视力模糊。静脉注射漏出血管外，可引起局部组织肿胀，严重时可致组织坏死,2018/1/17,41,山梨醇（sorbitol）甘露醇同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，水溶性较高，可制成25%的高渗液使用，进入体内后可在肝内部分转化为果糖，故作用较弱。 高渗葡萄糖（hypertonic glucose） 50%的高渗葡萄糖，易被代谢并能部分地从血管弥散到组织中，高渗作用维持不久，常与甘露醇合用以治疗