肝衰竭重型肝炎肝性脑病若干探究进展.ppt

肝衰竭 重型肝炎 肝性脑病的若干研究进展 由于病毒性肝炎的患者众多 加之酒精性 药物性肝病发病率的上升 肝衰竭的研究日趋热门 但是迄今有关肝衰竭的定义 病因 发病机制 诊断标准和治疗等问题较多 首先表现在定义 分型尚未统一 机制尚未阐明 成熟的治疗手段不多 同样国内相关专业根据病情严重 预后不良的病毒性肝炎划定的重型肝炎这一诊断标准 尚未达成共识 更未与国外的爆发性肝衰竭概念相统一 而其中对 慢性重型肝炎 的归属分歧则更大 有关肝性脑病 国外一直将其列为急慢性肝衰的必要条件 尽管也有学者提出将凝血酶原活动度 PTA 在40 以下的非脑病型肝功能不全者列为肝衰前期 但认为只有出现脑病者才可诊为肝衰竭的仍占大多数 新近几年提出的终末期肝病模型 MELD 预后判断分式评价 对肝衰和脑病较为适用 一 肝衰竭和重型肝炎的定义 有人将急性肝炎伴黄疸及凝血障碍者称为严重急性肝炎 其预后通常较佳 但亦可发展为肝衰竭或慢性肝炎 此类肝炎与暴发性肝衰竭 FHF 及亚暴发性肝衰竭 SFHF 有相似病因及临床表现 但预后各不相同 其鉴别诊断十分重要 表1 表1严重急性肝炎 FHF及SFHF的临床特征 这一观点日本与我国学者是一致的 我国将脑病型及非脑病型重型肝炎混为一谈 并将重型肝炎翻译成Severehepatitis是不妥当的 较易引起混淆 美国国立急性肝衰竭研究组总结了16个医疗中心206例急性肝衰竭ALF患者的病因 其中女性占73 年龄15岁 76岁 平均年龄39岁 其中乙酰醋氨酚 特异性药物反应分别占37 和18 而肝炎病毒仅占14 该资料将因慢性乙型肝炎发生再活化 丁型肝炎病毒 HDV 重叠感染及从HBeAg到抗 HBe的血清学转换等所致肝衰竭均列入ALF范畴 这与我国的分类方法颇不一致 原因是国外对乙型肝炎的隐性过程常常忽略不计 只要HBV携带者过去无明显肝病发作史 本次为急性起病 即可列入ALF范畴 我国则更强调乙型肝炎慢性化和重型化的连续发展过程 而国外则更看重本次急性发作的影响 有作者曾提出 慢性重型肝炎实为一异质性群体 可分为两类 一类以肝坏死为主 其脑水肿表现突出 病情发展急剧 脑病一旦出现 进展迅速 另一类以肝功能失代偿为主 其脑病可反复发生 但脑水肿不明显 病情进展缓慢 以肝功能失代偿为主者包括终末期肝硬化伴诱因者 以肝坏死为主者预后较差 以肝失代偿为主者中终末期肝硬化预后亦较差 但发展缓慢 而肝硬化伴诱因者预后取决于诱因的解除 在新的肝衰竭分类方法出台之前 将以肝坏死为主 且无明显与本次病变相关的肝炎发作史者归入ALF 而将以肝脏失代偿为主者列入慢性肝衰竭 CLF 这将有助于统一ALF的认识 有人也提出慢加急性肝衰竭 ACLF 的定义 它常通过上消化道出血或毒血症等一种或多种机制引起的瀑布反应 最终导致肝脏的进一步损害 这些透发因素的直接作用和伴随的肝功能失代偿形成了一种体内的炎性环境 极易发生循环失调并最终导致ACLF患者的多脏器衰竭 这些病理变化中的主要介质是肠 肝源性炎性细胞因子 自由基和一氧化氮 NO 二 肝性脑病定义和机制 传统观点认为 肝性脑病 HE 系严重肝病所致 以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征 主要临床表现为意识障碍 行为异常及昏迷 2001年国际上提出了有关HE的最新共识 将过去的基础疾病由严重肝病修正为严重的肝功能失调或障碍 并按此原则将HE分为3种主要类型 A型为急性肝衰竭相关HE ALFA HE 它不包括慢性肝病伴发的急性HE B型为不伴有内在肝病的严重门体分流 并需肝活检提示肝组织学正常 故此型不易明确诊断 且少见于肝病内外科 C型指在慢性肝病 肝硬化基础上发生的HE 不论其临床表现是否急性 目前认为肝功能不全是本型发生的主要因素 而循环分流居于次要地位 但二者有协同作用 国外报道FHF时重度肝性脑病均存在脑水肿 最终导致脑疝及死亡 黄疽至肝性脑病时间越短 脑水肿往往越为突出 由此造成的神经损伤甚至可持续至成功的肝移植之后 有关FHF时脑水肿发生机制及其对策的研究新进展有以下几方面 星形胶质细胞肿胀 在动物实验性FHF及临床FHF死后即刻尸解均发现细胞成分的显著肿胀 其中亦有星形胶质细胞的肿胀 己知它对维持细胞外液容量具有重要作用 但其改变是因还是果尚待研究 有报道 临床上发生肝性脑病 度或IV度者24h内如动脉氨浓度大于146 75 mol L 250 g dl 提示有脑水肿并易发生癫痫 低钠血症可致星形胶质细胞肿胀 并加重氨所致脑水肿 细胞因子如TNF 及周围苯二氮卓可致培养星形胶质细胞肿胀 星形胶质细胞肿胀可改变脑内神经胶质细胞及其他细胞成分的交流 除FHF外 据认为肝硬化患者长期存在轻度脑水肿 但此说仍有待证实 也有报道发现肝硬化患者有明显脑水肿伴颅高压 细胞外谷氨酸盐变化 通过脑微透析 microdialysis 可在实验性FHF模型检测细胞外谷氨酸盐 其增高约为正常的2 3倍 在正常情况下 细胞外谷氨酸盐 为 谷胱甘肽 谷氨酸盐 循环的成分 星形胶质细胞生成的谷胱甘肽被摄入前突触神经元 继而通过谷胱甘肽合成转化为谷氨酸盐 包入突触介质后释放到突触裂缝 在该处与特异性亲离子受体或亲代谢受体 产生其激活效应 最后 谷氮酸盐通过一系列转运因子 重新被星形胶质细胞摄入 完成循环周期 脑循环 有关FHF循环的研究技术尚存在一定局限性 有研究表明发展为脑水肿者常见脑血流量增加 过分灌注 即用于形容这种脑血流量超过其正常需求的情况 目前认为FHF时脑水肿系因某些未知的颅内信号引起脑血管扩张所致 虽然FHF患者常见高动力循环 表现为心输出量增加和外周血管阻力降低 但至今未证实全身与脑血流动力学之间存在相关关系 应用低温疗法减少脑血流量从而控制脑水肿早就有之 但对于程度较轻的脑病患者 发生寒战是经常性的 三 肝衰竭 重型肝炎和脑病的评价体系 出于肝移植器官分配优先权方面的需要 美国Mayoclinic的Kamath等提出了新的评价体系 称为终末期肝病模型 MELD 他们最初将MELD成功用于评估经颈静脉肝内门腔吻合术 TIPs 的肝硬化患者术后短期预后 以后发现它对肝移植后1周 3个月及1年预后判断均较为准确 又将其用于测估4组患者预后 包括失代偿肝病住院患者 非淤胆型肝硬化急诊患者 原发性胆汁性肝硬化患者及80年代非选择性肝硬化患者 结果发现MELD能很好地预测上述患者的3个月内预后 其C统计值 C statistic 分别为0 87 0 80 0 87及0 78 然而 MELD对门静脉高压相关并发症预测的准确度不高 如自发性细菌性腹膜炎及食道静脉出血的C统计值分别为 0 01及0 01 0 03 鉴于上述并发症发生随机性较高 MELD显然不适用 由于MELD系通过前瞻性分析而来 而非象child Turcotte Pugh分类那样属于经验性分析 故具有较高的实用价值 亦得到较高评价 MELD主要含有血清肌酐 Cr 胆红素 TBil 反映凝血酶原时间的国际正常化比率及病因 该预测公式如下 MELD分值 3 8 log TBil mg dl 11 2 log INR 9 6 log Cr mg dl 6 4 病因 病因 淤胆性或酒精性为0 其他为l 研究发现 在3个月存活率方面MELD积分的辨别力 discriminationpower 即准确率显著优于child Pugh积分 但前者对长期预后的判断则不够准确 表现为对死亡危险因素的评估过高 此外 众多单因素的作用有待阐明 尤其象V因子 动脉血酮体比 AKBR 影像学检查 Gc蛋白等单因素的意义尚待进一步研究 由单因素组合而成的预后判断公式则更为复杂 它不仅涉及单因素筛选问题 还要考虑单因素的影响大小及其相互关系 以此衡量呼声较高的MELD 虽然它具有众多优点 即考虑了不同病因TBil INR及Cr等指标的影响 但从临床肝病学的角度看仍并非完善 例如 年龄 性别 基础疾病 肝性脑病 腹水 腹膜炎 肝脏大小 白蛋白水平及其降低速率 反映肝细胞生物合成功能 等无疑仍具有重要影响 此外 MELD公式将病因中淤胆性或酒精性设为0和其它疾病设为l亦不尽合理 因为临床上发现不同肝炎病毒所致重型肝炎预后差异显著 如HBV所致重型肝炎病死率远高于HAV感染 且同样的HBV感染是否伴HDV感染预后差异很大 因此 今后有必要加强有关研究 设计出更为合理而有效的预后判断模式 四 从临床症状观察看重型肝炎三危症的中医学意义 重型肝炎 无论在中医或西医 均被列入 急症 范畴 据对196例肝昏迷病例观察 凡进入肝昏迷的患者 都不同程度出现过频繁呕吐 呃逆或便意频仍等消化症状 这些症状的出现往往与其预后密切相关 故我们称之为重型肝炎 三危症 表2两组出现三危症比较例 出现 三危症 与进入昏迷的时间观察见表3 表3三危症和昏迷的时间关系例 中医在发病病理方面认为 暴病之发 多因 邪气肆虐 或 正气急虚 诸急病变 多有 气机逆乱 参与 危急之症皆为 邪气极盛 或 正气极虚 等两个极端 这些观点正不断为后世的临床实践所证实 重型肝炎 肝昏迷前驱呕吐 呃逆和便意频仍的出现 正是阴阳离决前夕 气机逆乱的临床标志 呕吐重型肝炎来势猛 持续时间长 间歇时间短 可不伴恶心 这是一种日趋恶化的中毒症状 呕吐频是胃气衰败之标志 呕吐频作随之出现的肝昏迷 表明疾病的急迫性和严重性 此在重型肝炎 肝昏迷病人中占85 7 反应出邪毒极盛 胃气所不存的险候 呃逆现代医学认为 是由于某种物理 化学因素引起内脏功能紊乱 膈肌痉挛所致 严重的呃逆致难以进食 甚至影响到呼吸 此类病人进入昏迷的时间较其他两症来得短 147例呃逆者中急性重型占29例 亚急性重型占65例 为63 9 这与肝细胞大量坏死 内毒素迅速堆积 代谢障碍而致消化道急性炎症 膈肌痉挛有关 值得指出的是 从湿热交炽 邪毒亢盛的阳黄到气机逆乱的呕吐 呃逆 最后至胃气衰竭 这一过程 时间短 病势猛 进展迅速 完成了 邪极盛 到 正极虚 的过程 确应引起高度重视 便意频仍是一种直肠肛门刺激症状 表现为大便胶粘不爽或里急后重感 但无腹痛 便下脓血等 有的则根本无便排出 便意频仍如厕 少则7 8次 多则日达20余次 此象常被误为菌痢或肠炎 137例便意频仍者中 多数经2次以上大便常规和培养 相关细菌余皆为阴性 此症多发生在亚急性重型肝炎及慢性重型肝炎 急性重型肝炎则无一发生 这可能与现代医学中的重型肝炎致门脉高压性肠病有关 中医则认为此为湿热凝聚 瘀阻血络所致肝脾俱虚 气机逆乱的病机 往往伴小便短少或不通 腹水日增等症状 可见湿热毒邪由中焦深入下焦 病邪日深 正气日竭 便意频仍为危候之一 现代医学所称的中毒性鼓肠与之相似 三症兼见三危症中 呕吐 呃逆属中焦 便意频仍属下焦 黄疸的发展 中医认为以下焦为重 弥漫三焦者甚重 皆由邪不得泄 蒙蔽清窍 弥漫三焦 气机逆乱所致 其程度可以症见的不同程度来判断 我们观察到 重型肝炎组 三危症 兼有的病人无一存活 而抢救成活的62例中 出现单一症状的占43例 呕吐与呃逆或呕吐与便意频仍二症兼有的仅11例和8例存活 可见毒邪内蕴 病机萌动 各症交错并见最为棘手 所以通过观察 我们可以认为重型肝炎的中医发病机理以湿热蕴结 弥漫三焦 气机逆乱 传导失司为妥 至于呕吐 呃逆 便意频仍三危症较肝昏迷前驱症出现得更早的征象 是值得探讨的 我们认为 重症肝炎的气机逆乱 预后恶劣 三危症 是其危险的信号 故其治疗原则以迅速改善消化道症状 特别是控制 三危症 的发生为重要环节 五 重型肝炎治疗中的几个问题 由于 重型肝炎 的病情程度和评价上难以进行比较 临床医生难以掌握 治疗效果也不易重复 尽管如此 通过国内外学者的努力 仍然取得了一些效果 在治疗原则上仍强调早期诊断 早期治疗 并须综合治疗 相信随着循证医学的不断发展 治疗会有新的突破 对特异性抗病毒治疗急性 亚急性重型肝炎的评价 根据国内重型肝炎攻关组的研究结果表明 70 以上重型肝炎患者是由乙型肝炎病毒引起 同时患者体内干扰素水平较低 因此在理论上有应用抗病毒药物的依据 但目前抗病毒药物主要是以抑制或阻断病毒复制过程中某一阶段发挥作用 需较长时间用药 又由于抗病毒药物的不良反应可加重重型肝炎的症状 因此重型肝炎的抗病毒治疗存在两种不同的意见 干扰素过去曾有报道 干扰素 INF 治疗重型肝炎取得良好疗效 但经过实践 认为干扰素治疗重型肝炎疗效不十分满意 而且不良反应大 甚至可加重肝衰竭 因此多数学者认为不宜应用 日本学者曾应用INF 加环孢素A并联合人工肝治疗13例急性重型肝炎 6例死亡 拉米夫定是近年来进入临床应用的抗病毒药 它可抑制乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒 对慢性乙型肝炎的治疗效果已有报道 近年来对重型肝炎和肝硬化失代偿治疗的临床效果也见报道 但目前仅属文章交流 并非我国专业组指导意见 乙型肝炎的发病机制与机体免疫调节功能紊乱有关 因此在治疗上日益重视免疫功能药物的应用 国内学者将胸腺肽用于治疗重型肝炎 以期达到免疫调控及重建患者免疫功能的目的 取得了一定的疗效 上海重型肝炎攻关组经过9年的时间证明小牛胸腺肽有较好的调节免疫功能的作用 免疫调节剂 对谷氨酸盐应用的看法谷氨酸盐虽已有40余年的应用历史 临床上也有一定的效果 但目前认为它只能暂时降低血氨 不能改善脑组织氨的浓度 且可引起代谢性碱中毒 可加重肝性脑病 同时在肝性脑病时神经元与星状细胞之间谷氨酸盐的流通发生改变 细胞外谷氨酸盐浓度增高 突触后神经元受体对谷氨酸盐的摄取减少 星状细胞运至神经元的谷氨酸盐减少 结果是细胞外谷氨酸盐增高 引起脑水肿 国外目前已不用谷氨酸盐治疗肝性脑病 降低颅内压重型肝炎时脑水肿发生率较高 可达50 80 其中25 左右可发生脑疝 常造成死亡 颅内压的监测对诊断脑水肿的发生有重要意义 可外用导管插入硬膜下测定颅内压并监护治疗反应 治疗上应早期给予高渗性脱水药物 以提高渗透压 使脑组织脱水 冰帽甚至冰毯可用来降低患者体温 从而保护脑细胞的尝试似乎有效 肝性脑病脑水肿的处理 4 肝肾综合征的处理 重型肝炎出现肝衰竭少尿 甚至无尿时在实验室形态学上都无肾脏病的表现 称为肝肾综合症 HRS 无论是 型或 型HRS 此时应严格控制摄入量 补液量相当于前1d尿量加500 700ml 不用对肝肾功能有损害的抗生素 加用利尿剂 及时补充血浆或人体白蛋白等 最近报道应用可利新 特利加压素 terlibr