肝脏异常者如何合理用药综述.ppt

肝脏异常者如何合理用药 上海第二军医大学长征医院缪晓辉2007 7 内容一 肝脏药物代谢的过程二 肝损害病因及对肝脏的影响三 药物性肝损害的机制四 肝病患者如何合理用药 一 肝脏药物代谢的过程 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行 处理 为什么不是 灭活 或 解毒 而是 处理 I相反应药物被转化为极性 亲水性 代谢产物 通过结合或暴露下列基团 OH SH NH2 COOH代谢产物通常无活性可能极化完全 利于从胆汁 尿液排出体外II相反应进一步结合内源性化合物 形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸 硫酸 醋酸 氨基酸 药物的代谢转化 CYP450超家族的命名 家族 亚家族 同功酶 家族 例 CYP1 亚家族 例 CYP3A4 同功酶 例 CYP2C2 CYP450广泛存在于动物 植物 真菌和细菌 人体内肝细胞中CYP450含量最高 其他组织细胞亦有分布 如 皮肤 肺 肾 肠道等 1相药酶 细胞色素P450 CYP450 CYP450分为可溶性和膜性 后者包括 微粒体氧化酶 和 线粒体氧化酶 线粒体氧化酶 仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有 CPY1A2 CPY2 CPY3A 对P450而言 药物是一种底物 催化代谢过程中除产生代谢产物外 尚有氧自由基 亲电子物质 自身抗体等 P450催化的主要反应有 烷基的羟基化 烷基的环氧化 羟基的氧化 氨 氧 硫部位上的脱烷基化 氧化性脱氨 脱氢和脱卤素 1相药酶 细胞色素P450 CYP450 CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程 外来物质可能被转化为具细胞毒性 致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制 诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物 或药物的代谢产物 影响P450活性的因素 食物 营养和环境 年龄 性别 内分泌 肝病 其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性 1相药酶 细胞色素P450 CYP450 2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸 甲基 乙酰基 硫酸 谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组 高能力 葡萄糖醛酸结合 乙酰化 甲基化 等低能力 甘氨酸 谷氨酰胺 硫酸 等 2相药酶 结合反应酶 二 肝损害病因及对肝脏的影响 常见肝损害的类型 病毒性肝损害 药物性肝损害 酒精性肝损害 自身免疫性肝损害 脂肪性肝炎 先天性肝损害 其他 胆道感染 全身感染 心功能不全 不明原因肝损害 肝损害后对肝脏的影响 能量代谢的影响 凝血功能的影响 免疫功能的影响 药物代谢的影响 肝损害对药物代谢的影响 在各种肝病1相酶的表达量和活性下降绝对量 不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响不一 我们的研究发现 HBV感染者CYP3A4mRNA表达水平 CYP3A4活性表达量减少 CYP3A4对睾酮的代谢活性下降误区 2相酶含量减少 需要补充 结合物质 HBV感染对人肝细胞色素P4503A4酶蛋白表达的影响 肝脏细胞色素P450 3A4 药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺 感染HBV 药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围 毒性增加 HBV感染对人肝CYP4503A4酶活性影响的临床意义 抑制 三 药物性肝损害的机制 药物性肝损害的定义药物性肝病 druginucedliverdisease 或称药物性肝损害 是指由于药物或 及其代谢产物引起的肝脏损害 可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人 在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害 目前至少有600多种药物可引起药肝 其表现与人类各种肝病的表现相同 可以表现为肝细胞坏死 胆汁瘀积 细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎 肝硬化等 本病发病率逐渐增高 占所有黄疸住院病人的2 占暴发性肝功能衰竭中的10 20 直接毒性作用 不再使用了的 毒药 如 锑剂 还必须使用的 毒药 如 各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的 毒药 如 三氧化二砷 砒霜 斑蝥无论是FDA还是SFDA 都慎重地批准 毒药 上市 间接 毒性作用 药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 2相酶减少或缺乏 毒性代谢产物堆积 1相酶被诱导或抑制 低毒或无毒的药物变得有毒 或者相反 增毒 CYP450 P450诱导剂 药 P450抑制剂 药 药物毒性更强 药物毒性减弱 减毒 CYP450 P450诱导剂 药 P450抑制剂 药 药物毒性减弱 药物毒性更强 特点 1 不可预测性 2 仅发生在某些人或人群 特异体质 或有家族集聚现象 3 与用药剂量和疗程无关 4 在实验动物模型上常无法复制 5 具有免疫异常的指征 6 可有肝外组织器官损害的表现 免疫 毒性 作用 1 依据 1 使用过某种药物后 出现发热 关节痛 皮疹等 肝外表现 2 血液学检查发现嗜酸性细胞增多 循环免疫复合物阳性 非器官特异性的自身抗体阳性 可能有药物相关的自身抗体 或致敏T淋巴细胞 3 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润 肉芽肿形成等 免疫 毒性 作用 2 典型药物性肝炎 氟烷肝炎 1 可为轻度肝损 也可为暴发性肝炎 2 肝损出现在多次用药之后 首次接触极少发生肝炎 一般在用药后的28天内出现肝损 3 女性和过度肥胖者易发 4 患者体内器官非特异性抗体阳性 外周血嗜酸性细胞增高 肝脏嗜酸性细胞浸润 循环免疫复合物阳性 抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合 包括细胞色素P4502E1 GRP94等5 在动物模型 发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性抗体 与氟烷修饰的肝细胞决定基结合 而对照组家兔没有这种抗体 免疫 毒性 作用 3 四 肝病患者如何合理用药 减轻肝脏负担 一个被忽视的问题 减少临床用药 药物在肝脏代谢 药物相互作用的不可预测性 药物的直接损害作用 药品制剂的纯度 另一个容易被误解和忽视的问题 中草药安全无毒性 和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病变患者 避免不必要的用药 上呼吸道感染需要使用抗生素吗 腹泻首选抗生素治疗吗 炎症 需要使用抗生素吗 发热患者首先使用抗生素 肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药 肝性脑病者慎用镇静安眠药 关于保肝药的使用 种类 数量中国接受非手术肝癌患者平均5年生存期比美国少2年给我们的启示 保肝 在慢性乙肝治疗中的地位 是否需要 保 能否 保 如何 保 保什么 保护肝细胞还是保护肝功能 有没有优先原则 肝病患者必须使用肝损害药物 肝病合并结核病必须抗结核治疗 肝病合并系统性真菌感染 肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性药 肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害 器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性关于加强对患者的教育以及与患者