石远凯：恶性肿瘤综合治疗

恶性肿瘤的综合治疗,石远凯中国医学科学院中国协和医科大学,肿瘤治疗历史的回顾,肿瘤外科治疗原则的确立,1894年Halsted发明乳腺癌根治手术，使乳腺癌手术复发率由58%85%降至6%，形成外科治疗恶性肿瘤的原则。,Halsted原则: 在手术治疗恶性肿瘤时，要广泛整块切除肿瘤，包括周围软组织、筋膜及肌肉，同时完整切除区域性淋巴结。,应用这一原则，在20世纪上半期发展了各部位肿瘤的切除术,1905年 Wertheim宫颈癌根治术1906年 Grile 颈淋巴结根治性切除术1908年 Miles 直肠癌腹会阴联合根治术1933年 Graham 支气管肺癌全肺切除术1935年 Whipple 胰腺癌根治术,根治术的结果,提高了恶性肿瘤的生存率产生了错觉,肿瘤外科治疗就是患肿瘤的器官切除术强调根治，忽视器官功能60年代出现超根治术，创伤很大，但 没有提高生存率,单一手术不能解决问题综合治疗兴起,肿瘤放射治疗的发展,1895年 Roentgen 发现X线,1896年 Becquerel 发现放射性,1898年 Curios 发现镭,1920年 200千伏X线治疗机问世 开始深部X线治疗,20世纪40年代前 放疗设备简陋，性能低下，对放射线作用机理缺乏认识，使放疗效果未能充分显示。,20世纪50年代后,接触治疗机深部X线治疗机60Co远距离治疗机各类加速器后装近距离治疗 适用于任何部位的各种肿瘤,近年来放疗的新发展 计算机模拟的三维适形放疗 使放射线高剂量区在体内的分 布与所需治疗的病灶区（靶区）完 全一致。,放射生物的研究对放射线的作用机制有了深入认识,改变放射治疗模式放射增敏剂的应用减少放疗对正常组织的损伤,放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，所有肿瘤患者的70%左右需放疗。,放疗的局限性,放射敏感性和肿瘤细胞负荷成反比肿瘤病灶内如果血供差，肿瘤细胞乏氧，对放疗敏感性差,肿瘤内科治疗的发展,肿瘤内科的历史:,1946年 Gilman 和Philips 用氮芥治疗恶性淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端1957年 Arnold 合成环磷酰胺 Duschinshy 合成5-氟脲嘧啶 取得明显的临床疗效，肿瘤化疗受到重视70年代 顺铂和阿霉素进入临床 肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血 病已取得根治性效果 肿瘤内科追求的目标由姑息到根治,进入90年代以后肿瘤内科的新进展, 作用机制新颖的新药进入临床 抑制微管蛋白的解聚：紫杉类 (紫杉醇、泰素帝) 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康） 分子靶点药物：EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂 （STI-571、Iressa） 单克隆抗体：抗CD20单抗（美罗华） 抗HER2单抗（Herceptin）,进入90年代以后肿瘤内科的新进展,高剂量化疗和自体造血干细胞移植在实体瘤恶性淋巴瘤治疗中的应用 多药耐药基因的发现、生物和基因治疗的临床应用 对肿瘤宿主的认识逐渐深入：肿瘤细胞免疫和抑癌基因,进入90年代以后肿瘤内科的新进展 支持治疗加强,造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、 EPO）5-HT3受体拮抗剂,肿瘤内科治疗药物的发展（一）,肿瘤内科治疗药物的发展(二),肿瘤内科治疗药物的发展（三）,肿瘤内科治疗的水平,1.可根治的肿瘤（治愈率30%） 3. 姑息疗效 滋养细胞肿瘤 肾癌 睾丸生殖细胞肿瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宫内膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大细胞淋巴瘤 慢性白血病 儿童急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 儿童神经母细胞瘤 头颈部癌 Wilms瘤 胃肠道癌2.少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%) 4.配合手术/放疗可提高治愈率 急性粒细胞白血病 乳腺癌 成人急性淋巴细胞白血病 大肠癌 骨肉瘤 骨肉瘤 小细胞肺癌 软组织肉瘤 乳腺癌 部分卵巢癌 非小细胞肺癌 肝癌（动脉化疗） 视网膜母细胞瘤 神经母细胞瘤,肿瘤内科治疗的疗效分级 较好： 有效率 50% 一般： 有效率 20%50% 较差： 有效率 20%如胰腺癌 下图CR为缓解率,化疗的适应证1.造血系统恶性疾病 白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。2.化疗效果较好的实体瘤 皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。3.实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。4.局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先 化疗，以后争取手术。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高 治愈机会。5.实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者。6.实体瘤手术或放疗后复发或播散者。7.癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。8.肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增 高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。,抗肿瘤药物的作用机制和分类,目前常用的抗肿瘤药近百种 传统分类：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、 激素、杂类 新 分 类：干扰核酸合成的药物 干扰蛋白质合成的药物 直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物 改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物近年来新进展：单克隆抗体 分子靶点药物,一、干扰核酸合成的药物 在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，属于抗代谢物 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂（抗叶酸制剂）：甲氨喋呤（MTX）等 2. 胸苷酸合成酶抑制剂：5-氟脲嘧啶（5-Fu），呋喃氟脲嘧啶 （FT-207）、优福啶（UFT）等 3. 嘌呤核苷酸互变抑制剂（抗嘌呤制剂）：巯嘌呤（6-MP）、 6-硫嘌呤（6-TG） 4. 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU） 5. DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-C）等,二、干扰蛋白质合成的药物1. 影响微管蛋白装配、干扰有丝分裂中纺锤体 形成，使细胞停止于分裂中期：VCR、VLB、 VP-16、秋水仙碱和紫杉类2. 干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成：三尖杉 酯碱3. 影响氨基酸供应阻止蛋白质合成：L-门冬酰 胺酶,三、直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物 1. 烷化剂：氮芥（HN2）、环磷酰胺（CTX）、 噻替哌 2. 破坏DNA的金属化合物：顺铂（CDDP） 3. DNA嵌入剂：多为抗生素，如柔红霉素、阿霉素、 表阿霉素、米托蒽醌、放线菌素D 4. 破坏DNA的抗生素：丝裂霉素（MMC）、 博莱霉素（BLM）、平安霉素 5. 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类,四、改变机体激素平衡从而抑制肿瘤的药物 1. 通过激素治疗和内分泌腺如卵巢、脑垂体、肾上腺的切除已少用，使肿瘤缩小： 乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、 甲状腺癌和部分卵巢癌 2. 通过竞争肿瘤表面的受体而干扰激素对肿瘤的刺激 三苯氧胺 雌激素受体乳腺癌 抗雄激素药物 雄激素受体前列腺癌 肾上腺皮质激素影响脂肪代谢淋巴细胞溶解 急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤,单克隆抗体和分子靶点药物,单克隆抗体 抗CD20单抗：美罗华 抗HER2单抗：Herceptin 同位素标记的单克隆抗体 似放疗 131I标记抗CD20单抗：Bexxar 90Y标记抗CD20单抗:Zelvalin 临床实验期但半衰期短分子靶点药物 EGFR酪氨酸激酶抑制剂：STI-571、Iressa,肿瘤内科的几个重要概念,细胞增殖动力学增殖周期 静止期（G0） 1、 合成前期（G1） 2、DNA合成期（S）：对干扰核酸合成的药物敏感 3、合成后期（G2）： 4、有丝分裂（M）：对长春新碱、秋水仙碱类、 鬼臼碱类敏感 所有作用于DNA的药物对整个周期中的细胞均有杀伤作用,抗肿瘤药物的分类 细胞周期特异性药物（CCSC） 只作用于细胞周期某一时相的药物 细胞周期非特异性药物（CCNSC） 作用于细胞周期所有时相的药物,CCNSC 和CCSC 的区别,肿瘤细胞数量肿瘤负荷的概念 化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比 一定剂量的有效药物杀伤一定比例的肿瘤细胞 肿瘤细胞数量低时尽早开始化疗 手术、放疗减瘤后可为化疗创造条件 化疗后配合应用0级动力学（一定剂量杀灭一 定数量）的免疫治疗提高疗效,肿瘤病人开始治疗时细胞数量约101012；使细胞数量减少23个数量级，即达完全缓解。完全缓解时残存的肿瘤细胞仍可达10810；这些亚临床肿瘤是复发、转移的根源。诱导化疗阶段完全缓解只是取得根治的第一步。强化治疗可能使残存细胞降低到106以下，机 体免疫最好做免疫治疗和生物治疗可能消灭的数量；正在寻找能促进、加强免疫的方法，使更多病人得到根治。,根治的概念在探讨白血病和恶性淋巴瘤治疗的治疗模式 诱导缓解强化治疗巩固治疗 正被逐渐用于实体瘤，如小细胞肺癌强化治疗 可用放疗/手术序贯化疗更合理清除残存肿瘤细胞 睾丸肿瘤或小细胞肺癌化疗后再手术清除耐药细胞,联合化疗方案组成的原则,两种以上作用机制不同的药物组成周期非特异性药物和作用于不同时相的周期特异性药物配合对一堆细胞各药的毒性毒副反应不相重复如神经毒性一般34个药物最好不是越多越好,剂量强度（Dose Intensity, DI） 某些肿瘤的疗效与单位时间内的化疗效量相关，以每周每平方米体表面积的给药剂量计算（mgm2w1），而不计较给药途径。相对剂量强度是实际给药的DI与标准DI之比。剂量小等于培养耐药，大等于增加毒性,剂量强度的应用 DI的基础：剂量效应曲线为线性关系 剂量越高，疗效越大 必须是敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、 小细胞肺癌 DI是高剂量化疗的基础 不敏感肿瘤DI与疗效无线性关系: 软组织肉瘤、 大肠癌、非小细胞肺癌、 黑色素瘤,给药途径和方法（一） 1. 给药途径：提高局部药物浓度、口服肌肉皮下生物利用度和疗效 2. 给药方法：CCNSC 静脉和动脉内一次推注 CCSC 缓慢滴注、肌注或口服 3. 间断和序贯：间断大剂量给药最大限度杀伤肿瘤细胞， 机体正常组织得到充分恢复 小剂量每日一次或隔日给药的方法已被抛 弃，但对CCSC治疗白血病小剂量给药好序贯应用 合理，CCNSC可使G0期进入增殖期，再用CCSC,给药途径和方法（二） 4. 治疗周期长短的设计可持续治疗 至少应包括几个细胞增殖周期 增殖周期时间短的肿瘤和一些增殖肿瘤相对较短 的肿瘤，在68周内给药34次比较合理，在 一个增殖周期内给药23次疗效明显 5. 治疗的时限、 实体瘤的治疗模式：诱导缓解清除残存巩固 治疗，没有复发不做维持治疗,药物合用Interaction 有些抗肿瘤药物的效果受其它类药物的影响 CTX：之前给予苯巴比妥 降低疗效 之前给予氢化可的松 提高疗效 Herceptin 与ADM 合用：提高乳腺癌疗效， 加重心脏毒性,给药个体化 病人的机体状况不同及肿瘤的不均一性，个别对待成为临床治疗的基本原则之一。医生的体会,耐 药,天然性耐药获得性耐药多药耐药,克服耐药的方法1.抑制p-gp泵出作用的药物：异搏定、利血平、酚噻嗪2.TNF、免疫毒素、抗p-gp抗体等3.交替应用互不交叉耐药的化疗方案4.最大限度消除巨大肿块，降低负荷是肿瘤治疗的原则5.新作用机制的药物,克服耐药的方法 与生物反应调节剂并用或序贯应用 与单克隆抗体治疗联合应用： 美罗华、 Herceptin,化疗时的注意事项保持疗效治疗周期越少越好毒副反应越少越好 1.治疗前明确病理或细胞学诊断（等待）， 一般不做诊断性化疗或安慰性化疗 2.主要脏器功能正常化疗前了解病人的全身情况肾功能损伤不可逆 3.化疗前要有详细的治疗计划 4.长期随访 5. 疗中观察毒副反应，根据病人情况及时调整剂量或停药,化疗的护理 1. 防止组织坏死和栓塞性静脉炎 2. 减轻胃肠道反应 3. 预防感染、出血 4. 注意粘膜、皮肤反应 5. 防止肾损伤,肿瘤综合治疗的原则和实践,肿瘤综合治疗的定义 根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大限度地提高治愈率，改善病人的生活质量。治疗计划,肿瘤内科在综合治疗中的地位 1、术后应用消灭可能的微小转移，提高外科治愈率。 辅助化疗（adjuvant chemotherapy） 2、术前化疗可降低肿瘤负荷和及早控制远处转移。 新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy） 3、不能手术或不宜手术的病人，在化疗后变为可以手 术。对于不能完全切除的病人，对残余肿瘤进行化疗 或 放疗 4、不宜外科治疗如多发或广泛播散的病人，以内科治疗 为主。,临床肿瘤医生的责任 如何掌握和安排各种有效的治疗手段，提高疗效，治愈更多的病人。 “合理、有计划地”就是要事先多商量，充分估计病人最大危险是局部复发还是远处转移，最大限度地做到合理安排。,外科治疗的局限性 1. 某些局限性肿瘤，单一手术即可治愈 2. 很多病人单靠手术不能防止复发和转移 3. 有些肿瘤即使使用了超根治，也不可能 取得根治性效果 4. 如果手术合并化疗/放疗，即使姑息性 手术，也能使很多病人取得较好效果。,放疗的局限性 放疗已能根治很多肿瘤 配合其它疗法可以提高疗效,化疗的局限性 在多数肿瘤仍是姑息性治疗， 某些肿瘤已可根治 对肿瘤细胞的选择性抑制作用 不强 全身毒性较大,中医的位置 调整机体抗病能力，减轻其它 治疗的副作用 对肿瘤的局部控制作用较差,综合治疗的