Meta分析ppt课件

1 Meta分析简介 2 内容提要 一 Meta分析的概念及基本思想二 Meta分析的发展史三 Meta分析的目的与作用四 Meta分析的基本步骤五 Meta分析的缺陷与不足六 Meta分析的质量评价七 常见资料的Meta分析方法 3 一 Meta分析的概念及基本思想 1 医学科研过程中存在的问题 在医学科研中 针对同一问题常常同时或者先后有许多类似的研究 由于研究对象数量 即样本含量 的限制 各种干扰因素 即非试验因素 的影响以及研究本身的或然性等原因 许多研究结果可能不一致甚至相反 4 一 Meta分析的概念及基本思想 2 解决这个问题的方法有两种 通过严格设计的大规模随机试验进行验证 通过对这些研究及其结果进行综合分析和再评价 即Meta 分析 5 一 Meta分析的概念及基本思想 3 Meta分析的定义 Meta分析一词最早由英国教育心理学家G Glass于1976年命名 其将Meta分析定义为 Meta分析是对具有相同目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法 即Meta分析不仅需要搜集目前尽可能多的研究结果 并进行全面 系统的质量评价 而且还需要对符合选择条件 如纳入标准和排除标准 的研究进行定量的合并 6 一 Meta分析的概念及基本思想 4 Meta分析的基本思想系统全面地收集全世界已发表或未发表的具有某一可比特性的文献 筛选出符合质量标准者 应用特定的设计和统计学方法进行分析与综合评价 对具有不同设计方法及不同病例数的研究结果进行综合比较得出综合的 可靠的结论 为临床提供质量高 科学性强 可信度大 重复性好的医疗措施 方法 药物 以指导临床实践 同时还可为临床科研提供重要信息 7 二 Meta分析的发展史 1904年 著名的统计学家KarlPearson在考察血清疫苗接种对伤寒 肠热病 的预防效果时 采用了一些正式的技术对取自不同研究的资料进行了合并 成为有史以来第一位采用正式的技术对取自多个同类研究的资料进行合并的医学科研工作者 1907年 Goldberger对伤寒菌尿症的研究最先使用了Meta 分析的现代技术 可以作为对Meta 分析方法的首次综合应用 20世纪80年代 Meta 分析在医学领域 特别是在心血管疾病 肿瘤学和围产保健临床试验领域越来越流行 20世纪90年代 Cochrane协作网成立 促进了Meta分析在卫生保健领域的开展 目前 Meta分析除在医学领域广泛应用 其他学科领域的应用也越来越多 8 二 Meta分析的发展史 9 二 Meta分析的发展史 10 二 Meta分析的发展史 11 二 Meta分析的发展史 12 二 Meta分析的发展史 13 三 Meta分析的目的与作用 Meta 分析的主要目的 从统计学角度看 Meta分析达到了增大样本含量 提高检验功效的目的 尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时 采用Meta分析可能得到更加接近真实情况的综合结果 从狭义的角度讲 Meta分析只是一种用于定量合成的统计学处理方法 从广义的角度讲 Meta分析已经不再简单地局限为一种统计学方法 而是汇总多个同类研究结果 并对研究结果进行定量合并的研究过程 是一种定量的系统评价方法 14 三 Meta分析的目的与作用 1 增大检验功效2 评价结果的一致性 解决研究中的矛盾 发现同类研究中是否存在异质性例如对 低蛋白饮食是否能减慢慢性肾功能衰竭 CRF 的进展 这一问题 小样本临床对照研究的结果并不一致 但BertramL Kasiske等检索了1980 1996年的相关文献23篇 涉及1919例病人 通过Meta 分析指出 低蛋白饮食确实能减慢CRF的进展速度 3 评价各项研究结果以及各亚组结果的不一致 探索异质性的来源 定量地综合估计处理效应的大小 改善效应的估计值 15 三 Meta分析的目的与作用 例如 JayaK Rao等检索出1995年以前发表的有关c ANCA诊断Wegener肉芽肿的敏感度和特异度的文献747篇 报告的敏感度从34 到92 特异度从88 到100 结果变异极大 使读者难于作出判断 根据作者制定的入选条件 研究具有特定的参照标准 即金标准 采用系统的方法选择病例 研究结果能表达为2 2表形式 有15篇论文符合入选要求 通过对这15篇文献进行Meta 分析 得出其敏感度为66 95 可信区间为57 74 特异度为98 95 可信区间为96 99 5 其中有4篇论文提供了肉芽肿活性数据 对于肉芽肿为活性的研究 通过Meta 分析后得到的敏感度为91 95 可信区间为87 95 特异度为99 95 可信区间为97 99 9 对于肉芽肿为非活性的研究 通过Meta 分析后得到的敏感度和特异度分别为63 和99 5 可见 通过Meta 分析可以较为客观地了解c ANCA对Wegener肉芽肿的诊断价值 16 题目 ABCB1C3435T基因多态性在肝移植中他克莫司药代动力学的作用 A meta分析 17 图2ABCB1C3435T基因多态性与他克莫司剂量关系森林图 18 19 20 Meta分析的研究步骤及方法 1 Meta分析的基本步骤 1 提出问题 制定研究计划阐明本次研究的目的 研究现状和意义 文献检索的途径和方法 文献纳入和剔除的标准 数据收集方法及统计分析步骤等 21 Meta分析的研究步骤及方法 2 检索资料保证较高的查全率最为重要 因为漏检了重要文献可能直接影响Meta分析结论的可靠性和真实性 计算机检索与手工检索相结合 并重视所得文献的参考文献 要注意通过其他渠道收集 如会议专题论文 未发表的学术论文 专著内的章节等通过常规方法难以检索到的文献 可借助计算机检索 还应仔细查找近期期刊目录 综述性文献以及临床试验登记资料 必要时还需向该研究领域的专家咨询 应力求全面 不得遗漏对结果评定有重要影响的论文 注意仔细回顾有关原始文献 记录研究工作的特征 包括文献类型 发表年月 设计方法 样本大小等 22 常用的检索相关研究的来源有Embase数据库 美国国立研究注册 NRR MEDLINE数据库 Pubmed数据库 中国生物医学文献数据库 CBMdisc 清华同方全文数据库 CNKI 以及Lancet BMJ JAMA等综合性医学杂志和相关医学杂志等 另外对于相关的二次研究数据来源可以查阅Cochrane图书馆 OVID医学全文期刊数据库 EBSCO全文数据库 美国国立指南库 Sumsearch搜索引擎 ACP期刊俱乐部 循证医学杂志等 23 选择符合纳入标准的研究 根据研究计划书中提出的文献纳入和剔除标准 对检出的相关文献进行仔细的筛选 通常至少由两名熟悉专业知识的研究人员在接受严格培训之后 对搜集到的全部文献进行盲法审读并予以挑选 选出符合要求的研究项目进行Meta分析 对存有疑问的文献可以先纳入 待联系原文作者获取相关信息或分析评价后再做取舍 24 在制定文献纳入和剔除标准时 为了尽可能地减少选择偏倚 一般应综合考虑研究对象 研究设计类型 暴露或干预措施 研究结局 研究开展的时间或文献发表的年份和语种 样本大小以及随访年限等因素 纳入和剔除标准制定得过严或过宽都存在一定的弊端 如果标准很严 尽管进入Meta分析的各研究间同质性很好 但可能符合要求的文献很少 失去了作Meta分析增加统计学功效 定量估计研究效应平均水平的意义 如果标准太宽 又可能大大降低了Meta分析结果的可靠性和有效性 25 纳入研究的研究偏倚 质量评价 纳入研究的质量高低可以用权重表示 也可以用量表或评分系统进行评分 如目前对于随机对照试验 常用的文献质量评价量表为Jadad评分量表 对于病例对照研究 可采用Lichtenstein等的病例对照研究评价指南对于评分系统 目前对于医学研究的质量分级标准和推荐强度系统 最常用的是WHO和Cochrane协作网在内的60多个国际组织 协会已经采纳的GRADE标准 GRADE标准及分级软件可免费下载安装 http ims cochrane org revman gradepro 各种评分标准的真实性和可靠性如何 还有待在实践中验证和完善 26 文献质量的评价 是否详细介绍了研究方法 是否说明随机分组序列产生的方法及隐藏方法 是否描述并实施了恰当的双盲方法 是否事先计算样本大小 统计方法是否正确 对退出和失访病例和退出理由是否作了详细介绍 对阴性结果是否计算了把握度 测定结果时有无偏倚 如果被评价的文章在设计执行方面质量太差 最好删除 否则会引起误导 27 提取纳入文献的数据信息 从符合纳入要求的文献中摘录用于Meta分析的信息 如原文的结果数据 图表等 必要时还可从原文作者处获取未发表的原始数据 28 资料的统计学处理 1 制定统计分析方案 2 选择适当的效应指标 连续变量一般用均数差表示效应的大小 二分变量用率差 ratedifference RD OR RR等来表示效应的大小 3 纳入研究的异质性检验 29 亚组分析及敏感性分析 1 亚组分析 按不同的研究特征 比如不同的统计方法 研究的方法学质量高低 样本量大小 是否包括未发表的研究等 对纳入的文献进行分层Meta分析 比较合并效应间差异有无统计学意义 2 敏感性分析 1 采用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计 比较合并效应间差异有无统计学意义 2 从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta分析 比较前后合并效应间差异有无统计学意义 3 改变研究的纳入和剔除标准后 对纳入的研究重新进行Meta分析 比较合并效应间的差异有无统计学意义 30 形成结果报告 1 课题研究的背景和对象 2 资料检索的方法 3 统计分析的方法 4 结果报告 5 讨论 目前 对于Meta分析报告质量的评价 是通过系统评价和Meta分析优先报告条目 PreferredReportingItemsforSystematicReviewsandMeta Analyses PRISMA 来完成报告质量的评价 31 该条目是由国际著名专家组成的2009年制定的 PRISMA清单共27个条目 该清单的制定对于改进和提高系统评价和Meta分析的报告质量起到了重要作用 32 33 另外 还要进行meta分析方法学质量评价方法学质量评价则主要考察Meta分析的实施过程如何对偏倚进行控制 有OQAQ Oxman Guyattoverviewqualityassessmentquestionnaire 量表 主要针对Meta分析中容易产生偏倚的几个关键环节进行评价 34 Meta分析的缺陷与不足 1 Meta 分析方法自身的缺陷Meta 分析最致命的缺陷在于它是观察性研究 而不是具体的临床研究 2 发表或出版偏倚3 原始研究报告的质量4 原始研究的质量 35 常见资料的Meta分析方法 1 不同类型资料效应指标的比较 36 常见资料的Meta分析方法 2 假设检验 1 整体零假设的检验 overallnullhypothesistest 检验假设H0 所有的处理效应均为零 对于该假设 有两种统计学检验方法 1 不定向检验 non directionaltest 2 定向检验 directionaltest 37 七 常见资料的Meta分析方法 2 异质性检验当整体零假设被拒绝后 下一步就是检验所有各项研究的处理效应是否相等 也就是检验各项研究的处理效应是否同质 检验假设为 对立假设为 至少有1项研究的效应与其他研究不同 即各项研究的效应是不同质的 这也可以被解释为对 研究 与 处理 之间的交互作用 study by treatmentinteraction 的检验 38 七 常见资料的Meta分析方法 2 异质性检验对异质性的检验采用Cochran sQ检验 该检验通过比较统计量Q与自由度为的分布的临界值的大小来实现 对于Meta分析异质性的度量 JulianPTHiggins等提出了一个新的更好的统计量I2 一般 Q检验的P 0 1 I2 50 即可认为研究间不存在异质性 39 七 常见资料的Meta分析方法 3 选择正确的模型构造合并效应的可信区间不管是通过统计检验还是从别的方面考虑 如果认为各研究的效应是相等的 同质的 则可以选择固定效应模型来构造合并效应的可信区间 反之 如果各研究的效应是异质的 则应选择随机效应模型构造合并效应的可信区间 40 七 常见资料的Meta分析方法 3 过程计算Meta 分析的过程计算可以通过两种方法来实现 一种是通过手工计算来实现 另一种是借助计算机软件平台来实现 虽然算法都一样 但前者速度慢 且容易出错 后者则速度快 不易出错 这里仅介绍第二种实现方法 并采用软件ReviewManager4 2 简写为 RevMan4 2 作为软件平台 41 七 常见资料的Meta分析方法 4 RevMan简介RevMan reviewmanager 软件是国际Cochrane协作网制作和保存Cochrane系统评价的专用软件 其主要作用是制作和保存Cochrane系统评价的计划书或全文 对录入的数据进行Meta 分析并用MetaView将分析结果以图表形式展示及对系统评价进行更新 作为Cochrane协作网的系统综述协作软件 Revman已内置系统综述的模板 评价者只需要按要求填写即可 42 七 常见资料的Meta分析方法 4 RevMan简介 图4可执行文件RevMan4 2图标 图5RevMan4 2位于桌面上的图标 43 七 常见资料的Meta分析方法 5 举例说明 RevMan软件实现 1 成组设计定量资料的Meta 分析 例1 假设某研究者在对氟与儿童骨发育关系的文献综合研究中 收集了11项符合要求的成组随机对照研究结果如表5所示 试对其进行Meta 分析 44 七 常见资料的Meta分析方法 第一步 运行ReviewManager4 2软件 运行结果如图6 图6ReviewManager4 2 8主操作界面 45 七 常见资料的Meta分析方法 第二步 创建一个新的系统评价 在图6所示的主操作界面上 右键单击标题 Reviews 从菜单或工具栏中选择 Add 将出现图7所示的对话框 图7创建新的系统评价时弹出的参数设置对话框 46 七 常见资料的Meta分析方法 在出现的对话框中分别输入Title Reviewno Status Datenextstageexpected设置结果见图8 图8创建新的系统评价时参数的设置结果 47 七 常见资料的Meta分析方法 点击 Save 保存 在随之弹出的对话框中选中 Don taskmeagaininthisRevMansession 然后点击 OK 最后点击 Close 关闭对话框 这样就创建好了我们要进行的系统评价 如图9所示 图9创建完成的新的系统评价 48 七 常见资料的Meta分析方法 单击Reviews下方 题目左侧蓝色大写的 左侧的 使之变成 展开新创建系统评价的各级菜单 可见每一个系统评价由图10所示的六个部分构成 每一部分下面还有多级副标题和项目 图10系统评价的六个构成部分 49 七 常见资料的Meta分析方法 RevMan软件中系统评价六大构成部分 Coversheet 主要包括了该系统评价题目和作者以及支助来源的一些基本的情况 相当于该系统评价的封面 cover Textofreview 在这里可以录入系统评价的草案 摘要以及全文 文章的框架 格式主要参照这一部分 References 该部分提供了被纳入Meta 分析的研究和其他参考文献相关信息的储存位置 Tables 各入选研究的数据经处理提取后输入这里的表格以待RevMan软件计算 Tables 是RevMan的核心部分 References 和 Figures 中的大部分功能都可以在 Tables 中实现 应着重留意 其实 如果不需将 作品 以电子刊物的形式发表到Cochrane图书馆 只要搞清楚 Tables 这部分就基本上可以把文章 炮制 出来了 Figures 显示各文献数据经综合定量合并分析后得出的Meta 分析森林图和评价文献发表偏倚的倒漏斗图 funnelplot 等 CommentsandCriticisms 供作者回馈Cochrane系统评价资料库中读者的评论和建设性的评判 50 七 常见资料的Meta分析方法 第三步 纳入研究的数据整理和录入单击Tables左侧的 号展开表格的各级菜单 可见此部分由图11所示5个部分构成 图11Tables的各级菜单 51 七 常见资料的Meta分析方法 右键单击 Characteristicsofincludestudies 在菜单中选择 Edit 在跳出的对话框中单击右下角的 Addstudy 如图12 StudyID可以由 第一作者姓名 发表年份 构成 如 WuYilong2001 等 本例资料没有提供作者姓名及发表年份 直接输入表5中各研究的研究编号作为 StudyID 号 根据表5 依次输入11项研究的 StudyID 号 Year 暂时不填 最后 Save and Close 最右方的 Allocationconcealment 随机分配方案隐藏 用于评定入选研究的随机分组方法的应用情况 分有四个等级 A AdequateB UnclearC InadequateD Notused 本例入选研究的随机分组方法全部评定为 A 注意 在这里输入后各研究的排列顺序是按照StudyID号的首字母 而不是按照输入顺序或其他条件 52 七 常见资料的Meta分析方法 图12添加纳入研究的界面 53 七 常见资料的Meta分析方法 右键单击 Comparisonsanddata 在菜单中选择 Add 在Description下方的文本框中输入 高氟区versus适氟区 如图13所示 图13设置相互比较的两个组 54 七 常见资料的Meta分析方法 右键单击 高氟区versus适氟区 在菜单中选择 Add 随即弹出一个 Addoutcome category 单选框 选中 Continuous 定量资料 后点击 OK 如图14 RevMan提供了5种数据类型的选择 图14设置资料类型 55 七 常见资料的Meta分析方法 点击 OK 后弹出 Continuousoutcome category 对话框 分General Statistical Graph三个分页面 在General中输入Outcomenumber 01 Description 掌骨皮质厚度 mm Grouplabels 高氟区 取代默认的Treatment 适氟区 取代默认的Control 在Statistical中全部取默认值 Total Yes confidenceinterval 95 DefaultStatisticalmethod Weightedmeandifference Fixedeffectmodel 在Graph中输入left Favours高氟区 right Favours适氟区 Defaultgraphscale 1 1 56 七 常见资料的Meta分析方法 点击 OK 后 右键点击 在菜单中选择 Add 在相继弹出的选项框中选择 Study 点击 OK 图15 Study 上方的选项 Sub category 适用于亚组分析 图15准备添加各研究具体数据的界面 57 七 常见资料的Meta分析方法 接着会弹出一个 Addstudiestodatatable 对话框 按顺序逐一选中刚才加入到 Characteristicsofincludestudies 中的11项研究 并点击 Add 图16 加入到图17所示的表格中 图16 Addstudiestodatatable 对话框 58 七 常见资料的Meta分析方法 图1711项纳入研究的数据录入结果 59 七 常见资料的Meta分析方法 第四步 数据分析及结果解释点击菜单栏中黄色 左侧的快捷方式 Analysis 后将出现如图18所示的画面 图18对纳入的11项研究数据的合并计算结果 60 七 常见资料的Meta分析方法 双击 掌骨皮质厚度 mm 或单击其左方的灰色正方形 即的Meta分析结果的森林图 如图19 61 七 常见资料的Meta分析方法 研究结果 线宽表示其95 CI 异质性检验 P 0 05同质 总效应检验 P 0 05合并效应量无统计学意义 图19例1森林图 I2指数 异质性部分在总变异中所占的比重 反映异质性的严重程度 I2 50 存在比较明显的异质性 各个研究合并后的效应估计 无效应线 权重指该指标在整体评价中的相对重要程度 多用各研究内方差的倒数 研究结果点估计值 其大小代表该研究在Meta分析中的权重 62 七 常见资料的Meta分析方法 点击 Display 菜单栏最下方的 Funnelplot 漏斗图如图20所示 图20例1Meta分析结果的漏斗图 63 七 常见资料的Meta分析方法 漏斗图 Funnelplot是指从单个研究估计得来的结果 x轴 与每项研究的样本大小 y轴 所作出的散点图形 因为均数估计值的准确性是随着研究样本量的增加而增加的 所以小样本研究的效应值应散在 宽广地分布在图形底部 而大样本研究的效应值相对集中地分布在图形中部或顶部 由于大样本研究的效应值分布随着样本量的增加而逐渐集中变窄 图形形状类似于一个倒置的漏斗 在没有偏倚的情况下 呈现对称的倒漏斗状 如果存在偏倚 比如阴性结果的研究未能发表 就会出现图形缺角 64 七 常见资料的Meta分析方法 本例的倒漏斗图如图20所示 根据图20可以猜测入选的11项研究的发表偏倚不大 但根据仅有的11项研究作出判断 依据仍然是不够充足的 因为通过 倒漏斗图 下结论的前提是 入选研究的数量足够多 Funnel的对称与否没有正式的定义 RevMan4 2中也没有提供任何检验的方法 只是通过视觉的观察来判断结果 在不同的观察者之间往往存在差异 入选研究越少 结论就越难以统一 65 七 常见资料的Meta分析方法 2 队列研究设计或病例对照研究设计的2 2表资料的Meta 分析 例2 有7项关于阿司匹林预防心肌梗死后死亡的随机对照实验研究 结果见表6 请对该资料进行Meta 分析 66 七 常见资料的Meta分析方法 RevMan软件实现步骤 第一步 运行ReviewManager4 2软件 第二步 创建一个新的系统评价 第三步 纳入研究的数据处理和录入 67 七 常见资料的Meta分析方法 图21创建例2对应的系统评价时参数的设置结果 68 七 常见资料的Meta分析方法 图22创建完成的例2对应的系统评价 69 七 常见资料的Meta分析方法 图237项纳入研究的数据录入结果 70 七 常见资料的Meta分析方法 图24对纳入的7项研究数据的合并计算结果 71 七 常见资料的Meta分析方法 图25对纳入的7项研究数据的Meta 分析结果 meta 分析森林图 72 七 常见资料的Meta分析方法 图267项研究数据的倒漏斗图 73 七 常见资料的Meta分析方法 例2Meta分析结果 如图25所示 合并后的OR为0 91 95 CI为 0 87 0 96 整体效应表示阿司匹林具有预防心肌梗死后死亡的作用 发表性偏倚结果见图26 漏斗图不对称 说明存在发表性偏倚 74 七 常见资料的Meta分析方法 敏感度分析 以剔除S7为例 观察剔除这项研究后分析结果是否不同 依次单击 Tables Comparisonsanddata 阿司匹林组versus安慰剂组 和 死亡率 左侧的 号 展开表格的各级菜单 最后弹出各项研究的ID号 用鼠标右键单击 S7 在弹出的菜单中选择 Deselect 取消选定 如图27所示 75 七 常见资料的Meta分析方法 图27进行敏感性分析的操作界面 76 七 常见资料的Meta分析方法 图28剔除ID号为 S7 的研究 鼠标左键单击后 研究 S7 的左边将被打上一个红色的 号 图33 表示研究 S7 已被剔除 如图28所示 77 七 常见资料的Meta分析方法 图29对剔除S7后的6项研究数据的合并计算结果 点击菜单栏中黄色 左侧的快捷方式 Analysis 对资料进行分析 将会得到图29所示的结果 双击 死亡率 或单击其左方的灰色正方形 就会得到图30所示的 meta 分析森林图 78 七 常见资料的Meta分析方法 图30对剔除S7后的6项研究数据的Meta 分析结果 Meta 分析森林图 79 七 常见资料的Meta分析方法 剔除 S7 后 综合分析结果表明 0 910 05 得出 阿司匹林组和安慰剂组死亡率之间的差别无统计学意义 的统计学结论 此结论显然与剔除 S7 之前所得到的结论是相反的 经敏感分析 剔除 S7 致使样本量不够大 得出与之前相反的结论 显然 样本量大时 结论是可靠的 这说明保证样本量很重要 80 实例 Zhang等为了研究孕妇孕期发热和婴儿患先天性心脏病的关系 制定相应的检索策略 并根据纳入和排除标准 共纳入7项研究孕妇孕期发热和婴儿患先天性心脏病是否有关的病例对照研究 数据见表8 7 试对这7项研究进行Meta分析 81 1 目的研究孕妇孕期发热和婴儿患先天性心脏病的关系2 检索文献电子检索 PubMed 1977 2012 Embase 1974 2012 theCochraneLibrary 2012 databases 检索词为 congenitalheartdefectsORcongenitalheartdisease