头孢类抗生素的研究新进展-2.doc

头孢类抗生素的研究现状与进展季树仙（天津中医药大学附属武清中医院 301700）摘要: 头孢类抗生素是一种重要的抗菌药，其能够破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌，并且它还具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少等优点。到目前为止，全世界已经拥有头孢类抗生素70多个品种，在临床上已被广泛的应用。从上世纪中期开始，头孢类抗生素的研究一直是抗生素药物研发的一大热点，其从产生到现在已经经历了四代，目前人们对于第五代头孢类抗生素已在快速的的研究与开发当中。本文通过收集相关文献，就头孢类抗生素第一代至第五代的发展历程、国内外的研究现状以及研究新进展等方面展开了简单的综述。从而发现，头孢类抗生素的研究与开发一直以来都具有着非常广阔的发展前景以及临床应用价值。关键词：头孢类抗生素；研究；进展 头孢类抗生素，是一种分子中含有头孢烯的半合成抗生素，属于内酰胺类抗生素1，是-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物。头孢类抗生素能够破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少等优点，目前已广泛应用于临床治疗当中。本文通过收集相关资料就头孢类抗生素的研究现状与进展展开综述。1.简介1948年，意大利科学家Bronyzn首次发现头孢菌素；1956年，牛津大学教授Abraham等成功提炼出头孢菌素C，并于1961年确定其结构；1962年，美国礼来公司成功采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA2。到目前为止，头孢类抗生素已经拥有品种70多个，其中常用的达40多种。2.发展历程根据内酰胺酶的稳定性以及开发年代等，可以将头孢类抗生素分为五代。（1）第一代头孢类抗生素3，开发于20世纪60年代-70年代初，多为半广谱类抗生素，包括头孢乙腈、头孢氨苄、头孢拉定、头孢噻吩以及头孢唑林等药物，临床上主要应用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌所致的感染治疗。（2）第二代头孢类抗生素4，开发于20世纪70年代中期，大多数为广谱类抗生素，包括头孢呋辛、头孢丙烯、氯碳头孢、头孢尼西以及头孢替坦等药物，临床上主要应用于革兰阴性菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌、肠杆菌以及吲哚阳性变形杆菌等所致的感染治疗。（3）第三代头孢类抗生素5，开发于20世纪70年代中80年代初，绝大多数为广谱类抗生素，包括头孢哌酮、头孢他啶以及头孢曲松等药物，临床上主要应用于病原菌不明所致的严重感染治疗。（4）第四代头孢类抗生素6，开发于80年代中90年代初，为广谱类抗生素，包括头孢噻利、头孢唑兰、头孢匹罗以及头孢吡肟等药物，临床上主要应用于治疗严重威胁生命的G-菌感染。（5）第五代头孢类抗生素7,8，开发于近几年，为新一代广谱类抗生素，包括头孢托罗酯与头孢洛林酯，临床上主要应用于MRSA、CABP等所致的感染治疗。3.国内外头孢类抗生素的研究现状3.1国外头孢类抗生素的研究现状一直以来，国外对于头孢类抗生素的研究与开发都非常快。到目前为止，全球已上市的头孢类抗生素种类达70多种。其中，印度与韩国研发的头孢菌素与7-ACA，对于意大利的拉克、荷兰的ADM以及英国的葛兰素史克市场造成很大的冲击。然而，近几年来头孢类抗生素的研究与开发速度开始变慢，但研究深度仍在继续9。3.2国内头孢类抗生素的研究现状我国从20世纪60年代开始对头孢类抗生素进行研究，到70年代成功研发第一个品种头孢噻吩。到目前为止，我国已成功研制出11个头孢类抗生素品种，占全世界品种的20%10。4.头孢类抗生素的研究新进展近年来，对于头孢类抗生素的研究进展主要包括两个方面： 一是新型头孢类抗生素的研发；二是头孢类复方制剂的研发11。4.1新型头孢类抗生素的研发近年来，人们对于新型头孢类抗生素的研究，以寻找抗菌谱广、活性高的化合物为主12。（1）抗铜绿假单胞菌头孢类抗生素铜绿假单胞菌，是一种格兰阴性杆菌，其耐药机制极为复杂，主要表现为药物作用靶位的改变、外膜通透性降低、主动泵出作用以及酶的修饰钝化作用等等，并且其对于不同的抗生素具有不同的耐药机制。傅德才等13报道，目前人们对于抗铜绿假单胞菌头孢类抗生素的研发已经取得了很大成果。其中，头孢类化合物ceflurenam(E-1077) 14是一种优良的广谱抗生素，当其质量浓度为0.78mg/L时，就能抑制90%的链球菌和绝大多数的肠杆菌。另外，Moriyamam 等15通过128例泌尿系感染病人进行研究发现，E-1077的治愈率高达92.1%。（2）对MRSA敏感的头孢菌素类化合物MRSA是临床上比较常见的致病菌之一，具有较强的耐药性，大多数已上市的头孢类抗生素对其没有效果。为此，Kazuko等16报道了一种广谱抗菌的头孢烯酸类化合物（C-01），其对于MRSA等具有很好的抗菌作用。另外，AprilB等17报道BasileaPharmaceutica公司开发的抗MRSA头孢菌素ceftobiprole是一种具有7-氨基噻二唑结构的第四代头孢菌素，其对细菌耐药机制中的PBP2a具有良好的亲和性，从而对耐药细菌具有强大的抗菌活性；且体外研究未发现对MRSA具有抗药性诱导作用。4.2头孢类复方制剂的研发CarlosCM等18研究发现，复方制剂能够协同与增强头孢类抗生素的药效。目前，已开发的头孢类复方制剂主要包括头孢哌酮钠/舒巴坦钠、头孢哌酮/三唑巴坦、头孢曲松/三唑巴坦以及羟氨苄西林/克拉维酸等。其中，头孢哌酮钠/舒巴坦钠复方制剂（即舒普深）是由辉瑞公司研制开发的首个也是唯一的-内酰胺酶不可逆抑制剂，其能够直接地、不可逆地灭活-内酰胺酶。综上所述，头孢类抗生素的出现对于一些致病菌所引起的感染具有非常好的治疗效果。经过不断的研究与开发，到目前全世界头孢类抗生素已经拥有了70多个品种。随着头孢类抗生素研究的不断深入，人们已经开始研发出新型头孢类抗生素和头孢类复方制剂，并迅速投入到临床应用当中。由此可见，头孢类抗生素的研究仍具有广阔的前景。参考文献1李潇.溶剂含量对头孢类抗生素生产的质量影响J.中国科技博览，2015（4）：324-324.2张幸幸、陈学玺.头孢菌素类抗生素的最新研究进展及发展趋势J.广东化工，2013,16（40）：80-81.3DanielFS,ClydeT,RonaldNJ.-Lactamantibiotics:Therst-andsecond-generationcephalosporinsJ.AntimicrobicNewsletter,1985,2(4):25-28.4张艺.头孢类抗生素头孢呋辛钠的合成研究D.山东大学，2013:17-24.5孙琼兰.第三代头孢菌素抗生素临床应用中的管理分析J.心血管病防治知识，2013（3）：69-71.6WalterRWilson.Theroleoffourth-generationcephalosporinsinthetreatmentofseriousinfectiousdiseasesinhospitalizedpatientsJ.DiagnMicrobiolInfectDis,1998,31(3):473-477.7赵爱慧、孙敬勇、姚庆强. 3种最新抗耐甲氧西林金葡菌抗生素研究进展J.食品与药品，2014（16）：215-218.8杨方.第五代头孢类抗生素-头孢洛林酯研究进展J.航空航天医学杂志，2015（1）：92-93.9魏璐璐.头孢菌素类抗生素的研究进展及应用D.石河子大学，2014:1-5.10李艳平.国内外头孢菌素类药物研究开发新进展J.黑龙江医学，2012,25（2）：286-288.11刘锋、江川、韩莹、何丽芳、黄玉芳、鄢英慧. 2012年医院头孢菌素类抗生素应用分析J.海峡药业，2013，25（11）：160-161.12MoriN,KodamaT,SakaiA,etal.AS-924,anovel,orallyactive,bifunctionalprodrugofceftizoxime:physicochemicalproperties,oralabsorptioninanimalsandantibacterialactivityJ.IntJAntimicrobAgents,2001,18:451-461.13傅德才、迪蕊、李彬.头孢菌素类抗生素的研究进展J.河北师范大学学报J.2006,30（6）：693-697.14Hayashik,Sakuraim,Shimazua.UsefulnessofceuprenamfororthopedicinfectionJ.JpnPharmacolTher,2006,25(6):233.15Moriyamam,Kimuraj,Watanaben,etal.Invitroantibacterialactivityofcefluprenam,anewcephemantibioticJ.JpnPharmacolTher,1997,25(6):31.16KazukoK,EijirouU,KunioA,etal.Cephemderiva-tivesP.US6242437,2006-06-05.17AprilB,StephanS,HartmutD,etal.Ceftobiprole:anovelcephalosporinwithactivityagainstGram-positiveandGram-negativepathogens,includingmethicillin-res