医院获得性肺炎诊治进展

医院获得性肺炎诊治进展 复旦大学附属中山医院何礼贤 临床策略和细菌学策略结合经验性抗菌治疗的指南推荐和主要耐药菌的治疗选择 药物 剂量 疗程 降阶梯策略的最新文献评述预防和控制要点 提纲 Gram sstainandculture UnreliableduetocontaminationwithbacteriacolonizingtheoropharynxThepresenceofmanypolymorphonuclearleukocytes andfewepithelialcells andbacteria whicharemorphologicallyconsistentwithbacteriafoundonculture improvethepredictivepowerInaddition thelackofisolationofapathogen eg MRSAorPseudomonas fromawell collectedandadequateexpectoratedsputumsamplecanbeusedtonarrowtheantimicrobialregimenBloodculturesareextremelyhelpfulwhenpositive buttheyieldislow 病原学诊断困难 Gram sstainandculture Negativedirectstaining previousantibiotictherapy steroids presenceofPseudomonasaeruginosa1 Microbiologicalfindingsareusefulmainlybasedontworules 1 thepresenceofintracellularbacteria2 apositiveGramstain orotherdirecttests maybeofgreathelpinselectingtheinitialantibioticregimenbutnotinmakingthediagnosisofpneumonia2 Thediagnostictechniqueused bronchoscopicortrachealaspiratewithquantitativecultures doesnotinfluenceeithertherateofde escalationorofmortality3 1 EurJMicrobiolInfectDis1994 13 549 5582 Chest2001 120 955 703 CritCareMed2004 32 2183 90 诊断策略和方法 临床策略 经验性治疗 细菌学策略 目标治疗 呼吸机相关性肺炎 LunaC etal Chest1997 111 676 685 lvarez LermaF etal IntensiveCareMed1996 22 387 394RelloJ etalAmJRespCritCareMed1997 156 196 200KollefMH etal AnnInterMed1995 122 743 748Clec hC etal IntensiveXareMed2004 30 1327 1333Garnacho MonteroJ etal IntensiveCareMed2005 31 649 55 存活率 抗生素治疗不当对病死率的影响 脓毒症低血压发生后第1h H1 内接受有效抗生素治疗者 存活率79 9 脓毒症低血压发生后接受有效抗生素每延误1h 存活率平均降低7 6 早期有效的抗生素治疗 6h黄金时间 CritCareMed2006 34 1589 1596 Mortalityrisk time 早期治疗需要临床策略 强调对怀疑患有HAP的患者尽早开始经验治疗 因为对HAP患者延迟恰当抗菌药物治疗会导致死亡率升高 放射学检查有新的或进展性的浸润 加上三个临床特征 发热 38 白细胞增多或白细胞减少和脓性分泌物 中至少2个表现 是开始经验性抗菌药物治疗最准确的诊断标准组合 临床策略 初始抗菌药物的选择 根据特定病原菌的危险因素 结合当地病原菌分离率和抗菌药物耐药进行选择 在第2天或第3天根据临床疗效以及下呼吸道分泌物半定量培养结果修订治疗方案 临床策略优点 避免感染患者错失治疗时机缺点 指征掌握可能过宽 会导致滥用 目标治疗 细菌学策略 优点提高抗菌药物使用的针对性 靶向治疗 避免不合理应用 缺点假阴性培养结果可能导致对某个患者或某个病原菌不进行治疗 培养结果不能马上得到 延误治疗 增加病死率 细菌学策略 采用下呼吸道分泌物 气管内吸出物 用或不用支气管镜采集的BAL或PSB标本 的定量培养来确定是否有肺炎以及肺炎的病原菌 强调的是将定植菌与引起感染的病原菌区分开来 以避免过度使用抗菌药物治疗的问题 标本中的细菌生长超过一定的浓度阈值方可诊断为HAP或VAP 低于该阈值则认为是细菌定植或污染 细菌学策略 气管内吸出物定量培养 一般采用的诊断阈值取 106cfu ml 支气管镜BAL检查一般采用0的诊断阈值为104或105cfu ml PSB标本的定量培养采用的诊断阈值是 103cfu ml 有创或无创细菌学检验对临床用药的意义 NewEnglJMed2006 355 2619 2630 前瞻双盲随机对照研究 包括了 美国 加拿大27家ICUs 740例VAP设定假说 对于VAP治疗 有创检查比无创检查好 两组 纤维支气管镜 定量培养经气管插管吸痰 非定量培养 有创诊断可以安全地减少可疑VAP患者的抗生素使用吗 临床策略和细菌性策略的结合 2005ATS指南 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 经验性抗菌治疗的指南推荐和主要耐药菌的治疗选择 药物 剂量 疗程 降阶梯策略的最新文献评述预防和控制要点 ABTherapy Key AppropriateTreatment 恰当或确当治疗 matchingABsensitivitiesoftheorganismtoABUsedAdequateTreatment 充分 足够或适当治疗 appropriatetretment correctdose penetrationtositeofinfection andcombination ifneeded 可能病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA革兰阴性肠杆菌 AB敏感 肠杆菌属大肠杆菌克雷伯菌属变形杆菌属粘质沙雷氏菌 头孢曲松 或左氧氟沙星 莫西沙星 或环丙沙星 或氨苄西林 舒巴坦 或厄他培南 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 ATS IDSA 2005年HAP指南无MDR危险因素 早发性 各种严重度患者的初始经验性治疗 推荐抗菌药物 ATS HAP指南 2005 迟发 MDR危险因素和各种重症患者的初始经验治疗 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 亚洲共识 HAP分类及病原特点 45 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA或MRSA 肠杆菌属 肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 住院时间 天 IDSA ATSHAP治疗指南 MRSA 革兰阴性肠杆菌 如肺炎克雷伯菌及大肠杆菌 亚洲HAP治疗共识 与IDSA ATS指南不同 亚洲国家早发HAP即存在对抗菌药物不敏感的革兰阴性肠杆菌MRSA主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株 由此 经验性抗感染治疗时更细分出早发HAP 早发VAP晚发HAP 晚发VAP 应更早的覆盖耐药菌株治疗 铜绿假单胞菌 常见于VAP患者 ATSAmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 SongJH etal AmJInfectControl2008 36 S83 92 HAP VAP区分早发和晚发的依据和意义 区别用药 避免广谱AB不恰当使用 B BarcerlonaM MontevideoS SevillP Paris ref AJRCCM1999 160 608 613 评价德国医院感染监测系统1997 2004年308间ICU11285例NP 另在CDC标准修订后2005 2006年报告5066例NP一并分析 区分早发与晚发分3个标准 4 5 7d 两个时间段最常见4种病原菌排序相同 依次为金葡菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌 病原菌分布不取决于按发病时间的分类 GastmeierP AAC2009 53 7 2714 2718 剂量和疗程 危重患者抗菌治疗的主要错误 病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢 PeaD VialeP ClinicalInfectiousDisease2006 42 1764 71 在危重患者建议优化抗菌治疗的剂量方案 JonhHopkins2012 2013抗生素指南 MDR和产KPC酶耐碳青霉烯酶GNB MEP2 0q8h滴注3h CFP2 0负荷量30min 此后6 0持续滴注 CZD2 0负荷量30min 此后6 0持续滴注 Pip Tzb3 375q4h滴注4h 或4 5q6h 滴注4h Colistin5mg kg首剂 此后2 5mg kgq12h Amp Sulb3 0滴注q4h MDR A b Tigecyclin100mg首剂 此后50mgq12h www insidehopkinsmedicine org amp 欧洲多中心随机研究 N 401 VAP抗生素治疗 8dVs16d疗程疗效相似 病死率18 8 Vs17 2 复发率28 9 Vs26 0 但是 铜绿假单胞菌等非发酵菌例外 JAMA2003 290 2588 疗程和累积存活率 复发患MDR菌的出现 支气管镜检查后天数 Don toveruseantibiotictherapyinpatientswithpulmonaryinfiltrates Superinfection resistance14380 017MRSA514Candidaspp 814Pseudomonasaeruginosa816 Variable Short course Study Longcourse Control p value Singhetal AmJRespirCritCareMed2000 162 505 511 Overtreatmentwithantibiotics higherratesofantibioticresistanceandsuperinfections MRSA methicillin resistantStaphylococcusaureus Antibiotictherapy Figure DurationofantibiotictherapyaccordingtoCPIS EURRESPIRREV2007 16 43 MDRO AntibioticTherapy MRSApneumonias prolongedintubationperiods prioruseofantibioticsPseudomonasaeruginosapneumonias structuralpulmonarydisease 1weekofpriorhospitalization prolongedperiodsofintubation 5days priorexposuretoantibioticsA BaumanniiVAP neurosurgery ARDS headtrauma large volumepulmonaryaspiration Combinationpiperacillin tazobactam ciprofloxacin oramikacin imipenem meropenemoranantipseudomonalcephalosporin carbapenems sulbactam tigecycline colistin linezolid MDRO MultipleDrugResistantOrganism KaztanthE2011 MRSA治疗 万古霉素 万古霉素的推荐剂量 肾功能正常者 15 20mg kgq12h q8h 日剂量 2g负荷剂量 25 30mg kg 滴注时间2h 之前用抗组胺药单剂量大于1g 需延长输注时间 1 5 2h 根据药物谷浓度调整药物剂量 稳态时获得血药谷浓度 4 5次给药后 15 20 g mL万古霉素药敏试验的临床意义 MIC2 换药万古霉素治疗失败的因素 杀菌活性低 敏感性降低 肺组织 ELF的药物浓度低 CA MRSA毒力强 IDSA2011MRSA指南 CID MDR XDR细菌感染的抗菌药物治疗 LNZVsVAN治疗经细菌学确诊为MRSA的HAP 主要终点 PP人群在EOS时的临床成功率 治愈率57 6 vs 46 6 p 0 04其他结果PP人群在EOT时的临床反应 治愈 改善 83 3 vs69 9 p 0 002PP人群在EOS微生物学反应 81 9 vs60 6 肾功能衰竭发生率 VAN7 2 vsLNZ3 8 两组不良反应相仿 考虑金葡菌所致VAP的处理流程 存在MRSA感染的2个主要危险因素 住院时间 5天 既往使用抗菌药物 或1项危险因素及支气管吸取物培养显示G 菌感染阳性结合流行病学情况 肾功能不全或使用氨基糖苷类等肾损药物或年龄 65岁或近期使用过万古霉素 AdaptedfromNiedermanMS JofInfection2009 59 S25 S31 替考拉宁vs万古霉素 Meta分析1986 2007年265篇论文 RCT46篇 符合标准24篇 粒细胞减少伴发热和非粒细胞减少伴发热各12篇 病例数1872例 结果 替考拉宁vs万古霉素病死率RR0 95 95 CI 0 74 1 21 不良反应RR0 44 95 CI 0 30 0 65 结论 替考拉宁临床疗效不低于万古霉素 不良反应低 耐受性好 SvetitskyS etal AAC2009 53 10 4069 4079 DosingofTeicoplanin Atroughplasmalevelof 10 g mLforsevereinfectionsand 20 g mLforendocarditisandboneorprostheticinfections 肺炎克雷伯菌 产ESBL菌株 碳青霉烯类 产KPC霉 多粘菌素 替加环素铜绿假单胞菌 碳青霉烯耐药 环丙沙星 氨基糖苷类 多粘菌素 抗假单胞菌青霉素 根据药敏 多粘菌素 多利培南 妥布霉素 热病41st ed2011 产ESBL肠杆菌感染 碳青霉烯类单药治疗碳青霉烯类药物有效降低患者病死率 碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 菌血症 患者14天死亡率最低 PatersonDLetal ClinInfectDis2004 39 31 7 14天死亡率 碳青霉烯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 n 27 n 11 n 5 n 4 铜绿假单胞菌血流感染 菌血症 30天死亡率基于哌拉西林 他唑巴坦的MIC 85 7 多变量分析比值比 220 5 P 0 009 TamVHetal ClinInfectDis2008 46 862 7 敏感 64 耐药 256 g mL 30天死亡率 MIC 32或64mg L MIC 16mg L 哌拉西林 他唑巴坦对照组 亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较高 给药1h后 亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血浆浓度 平均血浆浓度 mg L 时间 h 亚胺培南0 5g0 5h输注 亚胺培南1g2h输注 亚胺培南0 5g2h输注 JaruraTanasirikulSeTal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 延长输注时间显著增加t MIC时间 亚胺培南延长输注时间显著增加t 4 MIC的时间 t 4 MIC MIC值 JaruratanasirikulSetal JournalofAntimicrobialChemotherapy 2009 63 560 563 一项对9例怀疑有导管相关性肺炎患者进行的随机交叉研究 延长给药 Imp Cis0 5q6h 180min常规给药 Imp Cis0 5q6h 30min 庞晓军 中国现代应用药学2010 27 12 1134 InvitroactivitiesofMeropenem Sulbactamcombinationagainstcarbapenem resistantA baumannii DiagnMicrobiolInfectDis 2005 52 317 322 协同部分协同相加无关拮抗 鲍曼不动杆菌 替加环素在VAP患者PK PD与非VAP患者代谢显著不同 AUC mg h L 体内清除率 L h ScaglioneF JAntimicrobChemother 2011FreireATetal DMicrobioloInfectDis 2010 68 2 140 P 0 002 2000HAPTestArticleAdministration TigecyclineIV 150mgloadthen75mgq12h TigecyclineIV 200mgloadthen100q12h Imipenem cilastatinIV 1gq8h 1 1 1Randomization TigecyclineAdjunctiveRx ceftazidime2gIVq8handaminoglycoside tobramycin7mg kgdailyoramikacin20mg kgdaily Imipenem cilastatinAdjunctiveRx vancomycin15mg kgIVq12andaminoglycoside tobramycin7mg kgdailyoramikacin20mg kgdaily 7 14days 10 21daysafterLDOT LDOTVisit TOCVisit LDOT Lastdoseoftherapy TOC testofcure 大剂量组未观察到副作用相应上升 降阶梯策略的最新文献评述预防和控制要点 IntJInfectDis2010 14 s4 s55 s65 争议 1 联合治疗还是单药治疗 2 抗生素的PK PD特性在HAP治疗中作用3 降阶梯治疗的意义文献收集 英 法 意 西4种语言1 近10年的荟萃分析 实践指南 评论 政府出版物 指南等 2 近2年发表的PCT 临床试验 期临床试验 比较研究等 IntJInfectDis2010 14 s4 s55 s65 3 降阶梯治疗的意义 支持方早期 充分的初始治疗显著改善重症HAP VAP的预后 降低病死率 在耐药时代降阶梯治疗既可避免覆盖不足 充分覆盖 又防止耐药 尽早降阶梯 反对方导致广谱抗生素过度使用 增加耐药 文献 159篇题目可能相关的文章 143篇不符合评估标准 16篇被详细评估 6篇非对照研究或不符合纳入标准 10篇研究进入最后研究 文献摘要和讨论 Singh等是第一个评价降阶梯治疗策略的研究者 作者设计了包括5个变量的CPIS评分 RCT研究表明抗生素治疗3天 如果CPIS仍然 6分即可停药 虽然病例数较少 N 81 但抗生素用量减少 P 0 0001 费用降低 P 0 003 疗程缩短 P 0 001 与 标准治疗 比较 耐药 二重感染或两者兼具减少20 15 Vs35 P 0 017 Mecek等评估了VAP早期停药策略 其指征 肺部浸润确定为非感染性病因 症状和体征提示活动性感染消散 病原学检查阴性 据完成RCT的290例分析 抗生素疗程缩短 p 0 001 复发率和住院 ICU时间没有差异 早期停药策略类似降阶梯策略 但其停药是根据肺炎 是 否 诊断的早期再评估 而非病原体及其药敏 根据医院自身情况按HCAP 重症HAP和VAP不同特点制订的 医院特定 降阶梯策略 其获益有 改善治疗的合理性 疗程缩短 多耐药 MDR 菌感染复发和万古霉素耐药肠球菌 VRE 定植减少 第14天病死率降低 但是没有一项研究证明降阶梯策略有任何一项指标优于 临床医生决策 尽管研究者声称 在比较研究中各种因素具有可比性 但是影响结局的许多因素是多变的 并决定最终研究结果 推荐 根据所在地区和医院参考当地病原体及其耐药制定降阶梯治疗 预防和控制要点 预防 去除可修正的危险因素 插管和机械通气优选非创伤性正压通气 NPPV 避免再次插管优选经口插管保持气囊压力 20mmHg经常吸引会厌下分泌物倾倒管路中污染的沉淀物 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 吸入 体位以及营养半卧位 30 45 优选肠道内营养调节定植不推荐常规预防 合理使用抗生素应激性出血 输血以及高血糖H2拮抗剂或硫糖铝限制输液 Restrictedtransfusiontriggerpolicy 强化胰岛素治疗 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 预防 去除可修正的危险因素 Randomisedclinicaltrial Semirecumbentposition n 39 Supineposition n 47 Primaryend point IncidenceofVAP SupinebodypositionandenteralnutritionwereindependentriskfactorsofVAP Subglotticaspirationofpooledsecretions Aspirationofsubglotticsecretions incidenceofVAPinrandomisedstudies Preventsearly onsetVAP AutomaticcontrolofPcuffduringmechanicalventilation CritCareMed 1strevision January2007 呼吸机相关气管支气管炎 VAT 抗菌治疗预防VAP 美国Craven倡导的标准 与VAP的比较 Freguency prevention outcomeandtreaymentofventilator associatedtracheobrochitis SystematicreviewandMeta analysis 1 RESULTS 17paperswereincluded FrequencyofVATwas11 5 SDDwasnotprovedaneffectivepreventivestrategyagainstVAT OR 0 62 95 CI 0 31e1 26 Presence ofVATwasnotassociatedwithhigherattributablemortality OR 1 02 95 CI 0 57e1 81 Administ