大环内酯与气道炎症

,1,16环大环内酯类乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素交沙霉素,大环内酯类抗菌药物14环大环内酯类,红霉素克拉霉素罗红霉素15环大环内酯类,阿奇霉素2,3,大环内酯类抗炎作用可能的机制 减少黏液分泌，抑制MUC5AC基因表达 前炎症因子产生 抑制细胞因子如IL-5 、8、6、10等 抑制气道中性粒细胞聚集和增殖 抑制淋巴细胞的活性 全身炎症反应 改善巨噬细胞对凋亡上皮细胞的吞噬 抑制和破坏生物膜的形成 抑制纤维化形成 促进胃肠蠕动，减少反流和微量误吸等,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,影响体外药敏活性的因素,4, 折点不同：CLSI或EUCAST 微生物：野生型还是黏液型, 生物膜是否存在, 抗菌药物浓度, 抗菌药物是否联合, 定植还是感染, 抗菌药物在体内的药代动力学/药效学（ PK/PD）,铜绿假单胞菌的耐药率变化,5,CAZ,CIP,TOB,IPM,MEM,MIC,BIC,耐药率%,Lutz L et al. BMC Microbiology. 2012:196,铜绿假单胞菌生物膜对抗菌药物敏感性影响,抗菌药物CAZCIPTOBIPMMEM,MIC50/BIC50（mg/L）2/80.5/12/41/160.5/2,MIC90/BIC90（mg/L）16/25616/6464/6416/2564/32,6,Lutz L et al. BMC Microbiology. 2012:196,阿奇霉素改变抗铜绿药物敏感性,7,从耐药到敏感,从耐药到中介,CAZ,AZM（mg/L） 2,8,CIP,2,8,TOB,2,8,IPM,2,8,MEM,2,8,Lutz L et al. BMC Microbiology. 2012:196,阿奇霉素改变抗铜绿药物敏感性优于克拉霉素,8,从耐药到敏感,从耐药到中介,Lutz L et al. BMC Microbiology. 2012:196,2,8,2,8,2,8,CIP（AZM） CIP（CLR） MEM（AZM） MEM（CLR）,2,8,9,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,大环内酯类对哮喘的作用症状的控制降低BHR肺功能的改善减少OCS使用改善QOL减轻气道炎症（痰EOS、NEU等）减轻全身炎症药物安全,10,症状的控制降低BHR肺功能的改善,减少OCS使用改善QOL,减轻气道炎症减轻全身炎症药物安全,AmayasuBlackKamada,17例 治疗8w219例 治疗6w19例儿童 12w,Kostadima 75例 治疗8w,KraftNelsonShoji,55例 治疗6w75例 治疗52w14例 治疗8w,Cp+,大环内酯类对哮喘的作用研究结果,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,11,AZISAST临床研究（严重哮喘）随机、双盲、安慰剂对照针对109例严重哮喘患者干预：阿奇霉素250mgqd，第一周，后3次/周共26w观察指标：严重加重次数、需要抗生素治疗的LRTI、肺功能、哮喘控制（ACQ）和哮喘生活质量（AQLQ）等,Brusselle GG et al. Throax. 2013,12,26w阿奇霉素治疗对哮喘QOL改善AQLQ治疗前后的变化0.32（0.08-0.57） *0.20（-0.01-0.57）,安慰剂,阿奇霉素Brusselle GG et al. Throax. 2013,0.4,0,30,60,90,120,150,180,210 天,阿奇霉素预防严重哮喘的急性发作26w无严重哮喘发作和/或需抗生素治疗的LRTI1.00.80.6, 安慰剂, 阿奇霉素0.20.0,Brusselle GG et al. Throax. 2013,14,0.4,0,30,60,90,120,150,180,210 天,Brusselle GG et al. Throax. 2013, 安慰剂, 阿奇霉素0.20.0,阿奇霉素预防严重哮喘的急性发作1.0非嗜酸粒细胞严重哮喘0.80.6,16,大环内酯类治疗哮喘结果差异原因1. 研究中人数差异2. 不同的评估标准3. 各类哮喘表型不同4. 是否存在慢性感染（如肺炎衣原体）5. 选择测定研究终点不同,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,大环内酯类对COPD的作用,17,I.,症状的控制,II. 减少急性加重次数III. 肺功能的改善IV. 减少OCS使用V. 改善QOLVI. 减轻气道炎症VII. 减轻全身炎症VIII.药物安全,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,大环内酯类对COPD的作用,18,延长距下次AE天数,减少急性加重次数肺功能的改善,减少OCS使用,改善QOL减轻气道炎症,减轻全身炎症,药物安全,Albert,1577例 12m,He et al 36例,6m,Blasi,22例,6m,Seemungal 109例 12m,Banerjee,67例,3m,Sethi,1157例 12m,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,无COPD急性加重的%,19,阿奇霉素预防AECOPD1.0,0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,20 40,0,60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360随访（天数）,Abert RK et al. N Engl J Med. 2011: 689,阿奇霉素 250mg/d x 1年阿奇霉素（n=558）安慰剂（n=559）P0.001,参加研究人数,20,阿奇霉素预防AECOPD250,200150100500,0,7.51,Abert RK et al. N Engl J Med. 2011: 689,0.01-1.50 1.51-3.0 3.01-4.5 4.51-6 6.01-7.5急性加重/人-年, 阿奇霉素 安慰剂,阿奇霉素减少AE和改善生活质量,阿奇霉素,安慰剂,P,至第一次AE平均天数AE次数/人-年SGRQ评分改善听力下降%,2261.482.812.125%,1741.830.611.420%,4次/年）或铜绿假单胞菌定植的COPD患者治疗：20例接受阿奇霉素500mg/次，每周3次隔日共12m观察指标：AECOPD次数、住院次数、住院天数、细菌感染的变化等。,23,AECOPD次数,住院次数,住院天数,6.8+/-2.8,2.8+/-2.5,61.2%3.6+/-2.81.4+/-1.5,25.0+/-32.2,阿奇霉素对重度COPD的价值未用阿奇霉素的1年应用阿奇霉素的1年43.7+/-21.442.8%58.9%,Pomares X et al. International J COPD.2011:449,阿奇霉素对重度COPD的价值,24,AECOPD次数,住院次数,住院天数,70%9.0+/-2.32.7+/-2.2,70.8%4.4+/-2.61.2+/-1.4,44.1+/-17.5,57%19+/-25,未用阿奇霉素的1年应用阿奇霉素的1年,Pomares X et al. International J COPD.2011:449,阿奇霉素对重度COPD的价值,25,AECOPD次数,住院次数,住院天数,2.6+/-2.0,43.5%,1.8+/-1.7,4.6+/-2.247.1%3.4+/-1.6,50.4+/-23.9,34+/-38.5,未用阿奇霉素的1年应用阿奇霉素的1年,分离到铜绿假单胞菌,NS,NS32.5%,Pomares X et al. International J COPD.2011:449,26,铜绿慢性定植,阿奇霉素减少AECOPD频率,PPMPomares X et al. International J COPD.2011:449,27,大环内酯类抗炎与支气管扩张症症状控制减少痰量减少急性加重延长下次急性加重的天数改善肺功能改善QOL降低细菌负荷改善活动能力,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,28,大环内酯类抗炎与支气管扩张症症状控制,减少痰量减少急性加重延长下次AE天数,改善肺功能改善QOL降低细菌负荷改善活动能力,Yalcin,34例儿童 3m,Davies 39例,10m减少静脉抗菌药物的应用,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,29,支气管扩张症急性加重定义出现超过1种以上的肺部症状或原症状加重（症状：痰量、脓痰或呼吸困难），需要抗菌药物治疗不完整：无持续时间等，对支气管扩张症其他症状未提及,Wong C et al. Lancet.2012:660,30,EMBRACE研究随机、双盲、安慰剂对症多中心研究入选支气管扩张症患者共141例阿奇霉素 71例，安慰剂组 70例治疗：阿奇霉素500mg/d隔日口服，持续6月观察指标：6个月间急性加重、肺功能、QOL的改善,Wong C et al. Lancet.2012:660,31,0.59/人/年,1.57/人/年,62%,阿奇霉素治疗显著减少急性发作,阿奇霉素治疗显著减少急性发作,停止治疗后的6个月,1.5742%1.5862%0.59,6个月的治疗Wong C et al. Lancet.2012:660,阿奇霉素平均急性加重次数/人/年RR 0.38（0.26-0.54）,安慰剂RR 0.58（0.46-0.74） 2.73,阿奇霉素治疗显著减少急性发作,阿奇霉素至少1次以上的急性加重RR 0.48（0.32-0.71）66%52%31%6个月的治疗Wong C et al. Lancet.2012:660,安慰剂RR 0.75（0.61-0.93）83%25%62%停止治疗后的6个月,阿奇霉素治疗显著减少急性发作,停止治疗后的6个月,RR 0.34（0.20-0.56）,RR 0.44（0.29-0.65）,至第一次急性加重的天数（至少超过25%的患者）,239d104d85d21d,6个月的治疗Wong C et al. Lancet.2012:660,阿奇霉素,安慰剂,阿奇霉素减轻症状的影响,阿奇霉素,安慰剂,差别（95%CI）,总分症状活动影响,-5.17-10.69-0.93-4.60,-1.92-3.990.64-0.83,-3.25（-7.21-0.72）-6.70（-13.37- -0.04）-1.58（-7.31-4.12）-3.73（-8.23-0.75）,35,Wong C et al. Lancet.2012:660,36,BAT临床研究荷兰14家医院进行随机、双盲、安慰剂对照研究83例支气管扩张门诊患者，在近1年3次AE治疗：阿奇霉素 250mg/d连续12个月观察指标：12月研究期间的AE次数、肺功能、痰细菌学、炎症标记物、不良反应、症状评分、生活质量。,Altenburg J et al. JAMA .2013:1251,支气管扩张症的微生物分布,9164631611112,37,铜绿假单胞菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌金黄色葡萄球菌烟曲霉副流感嗜血杆菌肺炎链球菌嗜麦芽窄食单胞菌沙雷菌属大肠埃希菌阴沟肠杆菌木糖氧化无色杆菌Altenburg J et al. JAMA .2013:1251,38,54%,2.05（1.6）20%0.84（1.1）,*,*,1年没有急性加重的%,阿奇霉素可减少支气管扩张的AE,阿奇霉素,安慰剂,平均1年急性加重的次数Altenburg J et al. JAMA .2013:1251,阿奇霉素可减少支气管扩张的AE,39,治疗结束后无急性发作%HR 0.56（0.26-1.19）,HR 0.29（0.16-0.51）治疗期间无急性发作%Altenburg J et al. JAMA .2013:1251,40,治疗最佳疗程？决定因素：急性加重次数、细菌耐药和药物耐受性既往研究中：至少3个月,Wong C et al. Lancet.2012:660,41,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,大环内酯类抗炎与DPB 症状控制 减少痰量 血气改善 影像学改善 改善肺功能 微生物清除 药物安全性,42,减少痰量,血气改善,影像学改善,改善肺功能,微生物清除生存率改善,药物安全性,Akira,19例,Kudoh,498例,N/A,Yamamoto 101例 N/A,Kobayashi,64例 3m,Kadota 10例,4年,大环内酯类抗炎与DPB疗效判读结果症状控制,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,43,90年代,弥漫性泛细支气管炎5年的生存率90%63%,70年代Babu KS et al. Respir Med.2013:800,44,回顾性研究，共51例DBP中国患者治疗：阿奇霉素第1-2周500mg/d静脉，500mg/d口服3月，500mg/d 3次/周连续6-12个月观察指标：临床及影像学的有效率、血气分析、肺功能、痰细菌学的变化等,Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663,45,背景知识DPB多见亚洲地区，中国报道逐渐增多红霉素最早用于治疗DPB，疗效确切目前14、15圆环大环内酯类用于治疗改变红霉素副作用较多：胃肠道刺激、肝功能异常给 药 次 数 多，依从性较差，限制临床长 期应用阿奇霉素：副作用少，半衰期长，给药次数少，不影响肝药酶的代谢，对其他药物无相互影响,Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663,DPB误诊率极高,46,支气管扩张症慢性支气管炎肺结核IPF支气管炎哮喘结节病,58.8%,45.1%,25.5%19.6%,5.9%3.9%3.9%,肺癌 2%,Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663,阿奇霉素治疗DPB临床有效率,47,治愈,改善,无反应,进展,复发,Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663,48,FEV1%,PaO2（mmHg）,SaO2%,68.0613.15,84.7620.88,92.333.98,95.731.85,*65.7918.7449.7418.95,*,*,阿奇霉素治疗DPB临床有效率,Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663,49,阿奇霉素治疗DPB临床有效率治疗前治疗3个月治疗14d,Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663,阿奇霉素对DPB细菌定植的影响,监测病例数,治疗前阳性数,治疗后转阴数,铜绿假单胞菌肺炎克雷白杆菌副流感嗜血杆菌荧光假单胞菌,49494949,17（34.7%）351,3（17.6%）251,50,Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663,51,大环内酯类与移植后闭塞性细支气管炎症 抑制气道炎症 BAL：Neu、IL-8/17mRAN表达 改善肺功能 促进胃肠蠕动，减少反流 增加免疫抑制剂的血清浓度 清除肺炎衣原体的感染,Babu KS et al. Respir Med.2013:800,52,大环内酯类与移植后闭塞性细支气管炎双盲、随机和对照研究，阿奇霉素250mg，每周3次阿奇霉素组n=40，安慰剂组n=43观察指标：移植2年后无闭塞性细支气管炎、总的生存率急性排斥反应、淋巴细胞性细支气管炎、肺炎发生率、铜绿假单胞菌气道定植率、GERD、肺功能改变、气道及全身炎症变化,Vos R et al. Eur Respir J 2011:164,53,背景知识 肺移植术后5年的实际生存率目前：50%-70%（少数中心） 慢性排斥反应BOS（活检和FEV1改变）5年生存率 45% 约35%BOS可治疗 主要针对BAL中性粒细胞 15-20%以上者 治疗：选择大环内酯类如阿奇霉素 FEV1改善：达15%,Vos R et al. Eur Respir J 2011:164,2年后慢性排斥反应BOSHR0.27 p=0.02,2年后总的生存率HR0.15 p=0.17死亡原因：肺炎、脓毒症肺部恶性肿瘤、慢性排斥反应致呼吸衰竭等54,阿奇霉素减少BOS的发生率,阿奇霉素减少BOS的发生率,阿奇霉素改善移植后肺功能,阿奇霉素减轻气道炎症,阿奇霉素安慰剂,Vos R et al. Eur Respir J 2011:164,56,出院后随访血清CRP（mg/L）,阿奇霉素减轻局部和全身炎症19.4+/-3.7%,14.0+/-3.59.4+/-1.9%6.7+/-1.4,p=0.028,p=0.016,出院后随访BAL Neu%Vos R et al. Eur Respir J 2011:164,57,Giamarellos-Bourboulis EJ et al.Clin Infec Dis.2008:11