第26章-补体系统.ppt

2020 4 21 1 主讲教师杨胜辉 补体系统 ComplementSystem 2020 4 21 2 本章学习目标 掌握补体的概念和生物学作用理解补体激活的途径及其激活机制了解补体的组成及其性质 2020 4 21 3 一 补体的发现 1894年 Bordet 霍乱弧菌 新鲜免疫血清细菌先凝集后溶解霍乱弧菌 新鲜免疫血清细菌只凝集 56 C 30min 细菌又溶解 第一节补体系统概述 新鲜免疫血清 2020 4 21 4 补体的发现 JulesBordet 1870 1961 由于发现补体获1919年的诺贝尔奖 2020 4 21 5 结论 新鲜免疫血清中含两种作用于细菌的物质 1 耐热的 能凝集细菌的物质 即抗体 2 不耐热的 能辅助抗体介导的溶解细菌的物质 即补体 Ehrlich在同时独立发现了类似现象 将其命名为补体 Complement 2020 4 21 6 发现补体的溶菌现象后又发现其溶红细胞现象 提出早期补体概念 认为补体为单一组分 可被抗原抗体形成的复合物激活 出现溶菌和溶细胞现象 即经典激活途径 60年代后证实补体由多种成分组成70年代发现补体的旁路激活途径近年发现补体的MBL激活途径 2020 4 21 7 是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化后具有酶活性 能自我调节 具有免疫作用的蛋白质 包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白 故又被称为补体系统 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用 并参与免疫病理反应 补体是天然免疫 Innateimmunity 的重要组成部分 二 补体的概念 2020 4 21 8 共30余种成分 按生物学功能分三类 1 补体的固有成分经典激活途径 C1q C1r C1s C4 C2 MBL激活途径 MBL MASP 旁路激活途径 B因子 D因子 共同末端通路 C3 C5 C9 三 补体系统的组成 2020 4 21 9 2 补体调节蛋白 备解素 C1抑制物 I因子 C4结合蛋白 H因子 S蛋白等 3 补体受体 CR CR1 CR5 C3aR C5aR C1qR等 2020 4 21 10 1 固有成分 按发现先后 C1 q r s C2 C9 其他成分 英文大写字母 如B因子 D因子 P因子 H因子 四 补体系统的命名 2020 4 21 11 2 调节蛋白 多以其功能命名如 C1抑制物 C4结合蛋白 衰变加速因子等 3 裂解片段 如C3a C3b4 有酶活性 如C4b2b5 灭活片段 如iC3b 2020 4 21 12 主要产生细胞 为肝细胞和巨噬细胞 均为糖蛋白 电泳多属 球蛋白 少数为 或 球蛋白 血清中各成分含量不等 C3含量最多 D因子最少 正常生理情况下 以非活性形式存在 性质不稳定 56 C 30min即被灭活 五 补体系统的性质及来源 2020 4 21 13 第二节补体的激活 补体激活的特点 1 无活性的补体激活后具有效应2 补体激活后发挥级联反应 放大效应3 三条激活途径 经典途径 classicalpathway 旁路途径 alternativepathway MBL途径 MBLpathway 共同末端通路 膜攻击复合物 MAC 的形成及其溶解细胞效应 2020 4 21 14 一 激活物与激活条件激活物 Ag Ab复合物 immunecomplex IC 参与抗体 IgM IgG IgG1 IgG2 IgG3 每一个C1q须同时与二个以上Ig的Fc段结合才可被激活 游离或可溶性抗体不能激活补体 一 补体活化的经典途径 2020 4 21 15 参与成分 C1 C9激活过程 分三个阶段 识别阶段活化阶段膜攻击阶段 二 固有成分及激活顺序 2020 4 21 16 2020 4 21 17 C1分子结构示意图 N端 C端 C1由一个C1q 两个C1r和两个C1s分子共同组成 一个C1q分子如果同时与两个以上的Fc段结合将造成其构象的变化 继之使C1r和C1s活化 启动补体活化的经典途径 C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位 2020 4 21 19 Ag AbAg AbC1qC1qC1rC1rC1sC1s C1酯酶 1 识别阶段 2020 4 21 20 2 活化阶段 C3转化酶和C5转化酶的形成 C4aC3aC4C4bC3C3bC1SC4b2bC2C2bC2a C4b2b3b C3转化酶 C5转化酶 2020 4 21 21 2020 4 21 22 2020 4 21 23 3 膜攻击阶段 C5b6789n膜攻击复合物形成 切换到 补体活化的经典途径Flash动画 2020 4 21 24 二 补体活化的MBL 甘露聚糖结合凝集素 途径 指由血浆中甘露聚糖结合的凝集素 mannan bindinglectin MBL 直接识别多种病原微生物表面的N 氨基半乳糖或甘露糖 进而依次活化MASP 1 MASP 2 C4 C2 C3 形成和经典途径相同的C3与C5转化酶 激活补体级联酶促反应的活化途径 MASP MBL associatedserineprotease MBL相关的丝氨酸蛋白酶 2020 4 21 25 激活物与参与成分1 激活物 MBL及含有N 氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物 2 参与的固有成分 甘露聚糖结合凝集 MBL 丝氨酸蛋白酶 SP C2 C9 2020 4 21 26 2020 4 21 27 激活过程MBL SP 丝氨酸蛋白酶 病原体甘露糖残基MASPMASP具有C1S相似的生物学活性 其后的反应过程与经典途径相同 MBL的结构示意图 N端 C端 颈区 胶原样区 信号肽区 糖识别区 结构与C1q类似 三条相同的多肽链组成一个亚单位 数个亚单位以胶原样区连接成多聚体结构 2020 4 21 29 2020 4 21 30 一 激活物及参与的成分激活物 某些细菌 内毒素 LPS 酵母多糖 葡聚糖 凝聚的IgA IgG4及其他哺乳动物细胞 激活物作用 为补体激活提供保护性环境和接触表面 参与成分 B D P因子 C3 C5 C9 三 补体活化的旁路 替代 途径 不经C1 C4 C2途径 而由C3 B因子 D因子参与的激活过程 2020 4 21 31 2020 4 21 32 细菌脂多糖等激活物的作用 为C3b C3转化酶等提供保护环境 使其不被I因子 H因子所灭活 2020 4 21 33 旁路途径激活过程Flash动画 旁路途径的特点 旁路途径可识别自己与非己 旁路途径是补体系统重要的放大机制 C3b正反馈 旁路激活方式在机体早期抗感染免疫中起作用 2020 4 21 34 细菌脂多糖等激活物的作用 为C3b C3转化酶等提供保护环境 使其不被I因子 H因子所灭活 2020 4 21 35 四 补体活化的共同末端效应 膜攻击阶段 攻膜复合体 C5b6789n 形成 2020 4 21 36 2020 4 21 37 MAC的效应机制 1 胞内渗透压降低 细胞溶解 2 致死量钙离子被动向胞内弥散 细胞死亡 2020 4 21 38 2020 4 21 39 补体三条激活途径的比较 2020 4 21 40 第三节补体活化的调控 一 补体的自身调控C4b C3b及C5b只有结合于固相才能触发经典途径 即使与细胞膜结合的也易衰变 C3 C5转化酶极易衰变 旁路途径的C3转化酶仅在特定的细胞或颗粒表面才具有稳定性 2020 4 21 41 二 补体调节因子的作用 一 经典途径的调节1 C1INH 阻止C1r C1s结合C1qC1酯酶2 抑制C3转化酶形成C4bp 阻止C4b与C2结合 加速C4b2b衰变 辅助I因子介导的C4b裂解I因子 裂解C4b与C3b膜辅助蛋白 MCP 促进I因子介导的C4b裂解衰变加速因子 DAF 同C2竞争与C4b的结合 抑制C3转化酶形成并促进其分解 2020 4 21 42 2020 4 21 43 三 膜攻击复合物形成的调节1 同源限制因子 HRF C8bp 干扰C9与C8结合 阻止MAC形成 2 膜反应性溶解抑制物 MIRL 阻止C7 C8与C5b 6复合物结合 抑制MAC形成 2020 4 21 44 2020 4 21 45 第四节补体的生物学活性 一 补体介导的溶菌 杀菌及细胞毒作用意义 抗感染 溶解微生物 如G 细菌 寄生虫等免疫病理 溶解红细胞 白细胞等组织细胞 组织损伤与疾病 输血反应 新生儿溶血症等 主要包括 MAC的生物学效应 活化补体片段的生物学效应 2020 4 21 47 a 活的大肠杆菌b c 被补体杀伤的大肠杆菌 补体杀伤大肠杆菌的电镜照片 2020 4 21 48 指C3b C4b和iC3b结合中性粒细胞或巨噬细胞表面相应的补体受体 CR1 CR3 CR4 而加强吞噬细胞对细菌等颗粒物质的吞噬 类似抗体调理作用 是抗全身性细菌或真菌感染的主要防御机制 二 调理作用 2020 4 21 49 补体激活 裂解出C3b IC上的C3b与表达C3b受体 C3breceptor CR 的红细胞结合 IC随着血流被运输到肝 IC在肝脏被清除 异常时导致 型超敏反应 如SLE 急性肾小球肾炎 三 免疫粘附作用 2020 4 21 50 增强抗体对病毒的中和作用阻止病毒对易感细胞的吸附与穿入 四 中和及溶解病毒作用 2020 4 21 51 五 炎症反介质作用 1 过敏毒素作用 C3a C4a C5a能与肥大细胞 嗜碱性细胞表面相应受体结合 引起后者释放组胺等血管活性介质 血管通透性 平滑肌收缩等 2 趋化作用 C5a能吸引具有C5a受体的中性粒细胞 单核 巨噬细胞聚集于炎性部位 2020 4 21 52 第五节补体系统与疾病 一 补体缺陷 补体先天性缺陷患者的两大临床表现 反复感染和自身免疫病 2020 4 21 53 补体缺陷的临床表现 2020 4 21 54 C1IHN缺陷引起遗传性血管神经性水肿 2020 4 21 55 二 补体与炎症性疾病 C5a C3a C4a具有过敏毒素效应 C5a具有趋化