内科学内分泌代谢

内分泌系统疾病,安徽医科大学第一附属医院内分泌科王佑民,内分泌系统疾病总论(2学时),掌握：内分泌系统功能调节 内分泌疾病的分类 内分泌疾病诊断原则 内分泌疾病防治原则熟悉：激素的分类与生化 激素的降解和转化 激素的作用机制了解：关于内分泌代谢的认识和发展概况重点：内分泌系统反馈调节、疾病诊断及治疗原则难点：内分泌系统功能调节,调节：代谢过程脏器功能生殖衰老生长发育,神经系统,免疫系统,内分泌系统,内环境稳定,人体内分泌腺及组织,基本概念内分泌：所分泌激素通过血液传递旁分泌: 经胞外液局部或邻近传递自分泌：分泌的物质直接作用于自 身细胞胞内分泌：细胞内的化学物质直接 作用在自身细胞,内分泌学发展简史,古代记述,最早的文字记载：公元前16世纪，动物阉割；“紫河车”养血、滋阴，替代疗法的古老概念；副性征变异的古老记述：2500年前，黄帝内经记载了阉人丧失副性征的现象；古代对糖尿病、甲状腺疾病的认识：消渴症、瘿瘤病。,内分泌学的孕育期,一条通向新的科学的道路：1849年德国哥丁根的医生Berthold阉割雄鸡、成功地腹腔内睾丸移植。历史性文献睾丸的移植：没有神经联系的睾丸能使鸡冠生长，睾丸可能释放某种物质进入血液，维持了雄性的行为和副性征。内分泌生理的开端，人类科学地探索内分泌腺功能播下的第一颗种子；“内分泌”一词的由来：1855年法国生理学家Claud Bernard发现肝细胞可以不经过任何导管将糖分泌入血中，他称此为内分泌，以区别于有导管的外分泌。划时代的见解：组织细胞可以将一些物质直接分泌到血中；阿狄森的贡献：美国医生，1855年，“青铜症”尸体解剖。首次提出内分泌腺对人体有重要作用，内分泌学之父。,内分泌学的诞生,20世纪初，真正的内分泌科学诞生了第一个被发现的激素调节机制：1902年英国生理学家研究狗的小肠与胰腺生理，切断神经仅有血管与身体相连的小肠袢。反复验证、化学分析 “胰泌素”，发现机体中存在一个与神经调节相并存的体液调节机制。 “Hormone”激素：生产出来通过血液作为中间物起到使人体各部协调地相互作用的物质。新名词，宣告了内分泌科学的诞生。第一个被广泛用于临床的激素：1920年，加拿大多伦多大学的Banting和Best经过多年研究发现高效价的胰岛素注射到因切除胰腺而患糖尿病的狗取得显著疗效。1921年人体试验成功，成为糖尿病治疗的里程碑。,内分泌学发展经历的不同阶段：腺体内分泌学研究（经典的内分泌学研究） 研究内分泌腺体及激素，分离提取及制备激素组织内分泌学研究 发现了可分泌激素的内分泌组织（如：脑、胃肠、胰岛、心、肾等和某些肿瘤）及下丘脑神经递质，证实了神经内分泌相互调节和制约的密切关系；,分子内分泌学研究：应用重组DNA及单克隆等技术，进入对激素的基因表达和调控、激素的生物合成和释放、激素受体的结构与功能、激素和受体的结合及结合后细胞内反应等研究。临床内分泌学：系年轻的边缘学科，研究人类内分泌疾病，内容广泛，与前期基础学科密切相关，涉及各临床学科，发展迅速，前景广阔。,激素分类与生化,一、激素的分类：150种，按化学特性分四类肽类激素 如 ACTH、胰岛素、PTH等氨基酸类激素 如T4、T3胺类激素 如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺，5-羟色胺，褪黑素类固醇激素 如皮质醇、醛固酮、睾丸酮、雌二醇、孕酮等,激素分类与生化,二、激素降解与转换(自学)激素通过血液、淋巴液和细胞外液而转运到靶细胞部位发挥作用，并经肝肾和靶细胞降解而灭活。血液中，肽类激素半衰期仅 3-7 分钟，而非水溶性激素，如甲状腺激素、类固醇激素，与转运蛋白结合其半衰期延长。游离型激素可进入细胞内发挥其生物效应并参与激素合成的反馈调节。激素的浓度依赖于激素的分泌率及其代谢率和排出率（代谢清除率），主要取决于激素的生成和分泌率。,三、激素的作用机制激素要发挥作用首先必须转变为具有活性的激素；激素必须与其特异性受体结合才可发挥生物效应；受体有两个主要功能，一是识别微量的激素，二是与激素结合后可将信息在细胞内转变为生物活性作用；根据激素受体所在部位不同，可将激素作用机制分为两类：肽类激素、胺类激素、细胞因子、前列腺素作用于膜受体，受体有四类，作用机制复杂；图7-1-1，不同的膜受体通过不同的途径发挥生物效应；类固醇激素、T3、维生素D、视黄酸作用于细胞质或核内受体，激素-受体复合物通过转录因子调节DNA、mRNA表达和蛋白合成，改变细胞的代谢、生长分化及生物反应。,激素分类与生化,激素的作用,激素,受体,胞膜受体胞质受体胞核受体,一系列受体后途径,改变：酶活性基因表达蛋白质功能膜功能细胞生长与分化,具体内容自学,激素分类与生化,DNA SynthesisRNA Synthesis,Plasma membrane,Protein synthesis,Second messenger or second signal,nucleus,Cellular trafficking,enzymes,activated,inhibited,hormone,Membrane effects,Receptor Effector,激素分类与生化,SR,S,S,SR,HSP,HSP,SR,S,S,SR,PO4,Plasma Membrane,Nucleus Membrane,Protein,SRE,Receptor,Structural Gene,Transcription,mRNA Precursors,RNA Processing,mRNA,Altered Cell Function,Translocation,Binding,Dissociation,Steroid,激素分类与生化,内分泌系统的调节,神经系统与内分泌系统的相互调节 中枢递质 靶腺 下丘脑 垂体 靶器官、靶细胞 一方面下丘脑有神经分泌细胞的功能，合成并分泌释放激素和抑制激素，通过垂体门脉进入腺垂体，调节腺垂体各种分泌细胞激素的合成与分泌；同时，下丘脑视上核、室旁核分泌抗利尿激素、催产素，经神经轴突进入神经垂体，储存并由此向血液释放。腺垂体分泌的激素对靶腺如肾上腺、甲状腺和性腺进行调控，亦可直接对靶器官、靶细胞进行调节。另一方面中枢神经系统其他部位各种神经递质也对内分泌系统进行调控。内分泌系统对中枢神经系统也有直接调整的作用。,下丘脑、垂体及靶器官（组织）,下丘脑激素 腺垂体细胞 垂体激素 靶腺 靶腺激素,生长激素释放激素（GHRH),生长激素分泌细胞,生长激素(GH),肝,胰岛素样生长因子1（IGF-1）,促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）,促肾上腺皮质激素分泌细胞,促肾上腺皮质激素(ACTH),肾上腺皮质,皮质醇,促甲状腺激素释放激素（TRH）,促甲状腺激素分泌细胞,促甲状腺激素（TSH),甲状腺,甲状腺激素(T3、T4),促性腺激素释放（GnRH）,促性腺激素分泌细胞,黄体生成素（LH）促卵泡素(FSH),性腺,睾酮、雌二醇、孕酮、抑制素,多巴胺(DA),催乳素分泌细胞,催乳素(PRL),内分泌系统的调节,内分泌系统的反馈调节,内分泌系统的调节,负反馈：通过先兴奋后抑制达到相互制约保持平衡的机制。维持下丘脑-垂体-靶腺轴动态平衡。正反馈：月经周期中FSH刺激卵巢使卵泡生长，通过分泌E2，不仅使FSH分泌增加，还可促进LH及其受体数量增加，以便达到共同兴奋，促进排卵和黄体生成。相互促进，完成一定生理功能。反馈机制是内分泌系统的主要调节机制，使相距较远的腺体之间相互联系，彼此配合。内分泌腺与体液间也存在反馈调节机制：胰岛B细胞分泌胰岛素与血糖浓度间；甲状旁腺分泌甲状旁腺素与血钙间；血浆渗透压与ADH间；应激时，血管加压素促使ACTH、GH和PRL分泌增加，全身性疾病时则可抑制下丘脑-垂体-甲状腺系统，产生低T3、低T4综合征。,免疫系统和内分泌功能,内分泌、免疫和神经三个系统之间相同的肽类激素和共有的受体相互作用，形成一个完整的调节环路。 神经内分泌系统对机体免疫有调节作用，淋巴细胞膜表面有多种神经递质和激素的受体。糖皮质激素、性激素、前列腺素E等可抑制免疫应答，生长激素、甲状腺激素和胰岛素能促进免疫应答。ACTH即可由垂体产生又可由淋巴细胞产生。糖皮质激素可抑制抗体的生成。对免疫系统的调节作用主要通过细胞因子完成。内分泌系统疾病与自身免疫有关，如Graves病、桥本氏甲状腺炎，1型糖尿病，Addison病等。,内分泌系统的疾病分类,根据病变发生部位分为原发性和继发性 根据功能状态可分为功能亢进、功能减退或功能正常原发性病变 导致功能异常的原发病变发生在腺体本身 如：慢性淋巴细胞性甲状腺炎导致的甲状腺功能减退成为原发性甲减继发性病变 导致功能异常的原发病变在上一级腺体 如：垂体功能减退时 TSH导致甲状腺分泌T4，此时甲状腺功能减退称为继发性甲减,内分泌系统的疾病,一、功能减退的病因1.内分泌腺体破坏 自身免疫、肿瘤、出血、梗死、炎症、坏死、手术切除、放射损伤等。2.内分泌腺激素合成缺陷 如GH、GHRH基因缺失或突变、胰岛素基因突变、甲状腺激素和类固醇激素合成过程中的酶基因缺陷可使激素合成障碍。3.内分泌腺以外疾病 如肾脏疾病时，不能对 25羟VitD3进行1羟化，致使1，25（OH）2 D3形成障碍；红细胞生成素合成障碍。,二、功能亢进的原因,1.内分泌腺肿瘤 垂体肿瘤（ACTH瘤、GH瘤、PRL瘤、TSH瘤），甲状腺瘤、甲状旁腺瘤、胰岛素瘤、胰升糖素瘤、醛固酮瘤、嗜铬细胞瘤等2.内分泌腺体增生3.多内分泌腺瘤 1型、2A型、2B型4.异位激素综合症 非内分泌组织分泌过多的激素或类激素5.激素代谢异常 如严重肝病患者血液中雌激素增加6.医源性内分泌紊乱,内分泌系统的疾病,激素的敏感性缺陷 表现为对激素发生抵抗，主要有受体和(或)受体后缺陷，使激素不能发挥正常作用。 临床上大多表现为功能减退或正常，但血液中激素水平异常升高；也有表现为功能亢进者。,内分泌疾病诊断原则,完整的内分泌疾病诊断应包括功能诊断、病理诊断和病因诊断三个方面。一些典型的患者具有特殊的面容（如甲亢、甲减、肢端肥大症、库欣综合症等）和病理性特征（如甲状腺肿大、眼征、异常毛发分布、生殖器幼稚等）对诊断可提供一定线索。轻症、不典型患者缺乏症状和（或）体征，必须结合实验室检查，方可早期诊断。,一、功能诊断,（一）症状与体征典型的症状与体征对内分泌疾病有重要的参考价值。与内分泌疾病关系密切的症状和体征有，生长障碍或过度、体重减轻或增加、月经稀少、性功能异常、毛发改变、头痛、精神兴奋、抑郁、皮肤色素改变、紫纹、多饮多尿、食欲增加、食欲减退等。（二）实验室检查1.代谢紊乱证据 糖、脂、电解质（钾、钠、钙、磷、碳酸氢根等），血液或尿液。,内分泌疾病诊断原则,实验室检查,2.激素分泌异常 血液中或尿液中激素或其代谢产物测定 血液 GH、PRL、TSH、LH、FSH、ACTH，T3、T4、FT3、FT4、F、T、E2、P、PTH、胰岛素、C肽、醛固酮、儿茶酚胺等 需注意血液中某些激素呈脉冲样分泌 尿液 24h尿游离皮质醇、17OH、17KS、儿茶酚胺、VMA、醛固酮等 检测尿液激素或其代谢产物时，如可同时检测尿肌酐含量可纠正留取尿液不准确而带来的误差,内分泌疾病诊断原则,3.动态功能试验 兴奋试验：多用于功能减退情况，可估计激素的储备功能，应用促激素检测靶腺的反应（如TRH兴奋试验、ACTH兴奋试验等），胰岛素低血糖兴奋试验，胰升糖素兴奋试验，左旋多巴试验等 抑制试验：多适用于功能亢进情况，观察其正常反馈调节是否消失，有无自主性激素分泌过多，是否有功能性肿瘤存在，如地塞米松抑制试验、可乐定试验（观察儿茶酚胺分泌情况）等 葡萄糖耐量试验可兴奋胰岛素，又可抑制GH,内分泌疾病诊断原则,实验室检查,TRH兴奋试验,TSH,t,功能诊断,（三）放射性同位素检查 甲状腺吸131碘率（四）细胞学检查 阴道涂片、精液检查（五）骨密度检测仪 了解骨矿含量,二、病理诊断（定位）,1.影象学检查 X线平片、CT、MR可以检测下丘脑、垂体、肾上腺、胰岛等处肿瘤。2.放射性核素检查 甲状腺扫描（采用131I、125I），肾上腺皮质扫描（131I胆固醇）， 131I间碘苄胍扫描用于嗜铬细胞瘤3.超声检查 适用于甲状腺、肾上腺、胰腺、性腺4.细胞学检查 细针穿刺细胞学检查，免疫细胞化学技术，精液检查，激素受体检查5.静脉导管检查 在不同部位取血检测激素水平，以判断病变部位；造影,三、病因诊断,1.免疫学鉴定 TSH受体抗体（TRAb）、抗甲状腺球蛋白抗体及抗微粒体抗体；GAD-Ab、ICA有助于1型糖尿病的诊断2.组织学检查 病理切片3.遗传学检查 细胞染色体鉴定、HLA鉴定,内分泌疾病防治原则,可预防的内分泌病： 地方性甲状腺肿、希恩综合征、低血糖反应、严重的甲状腺危象、肾上腺危象等治疗原则： 能明确病因者根治为最理想，病因未明者纠正功能紊乱,功能亢进者治疗原则,手术切除导致功能亢进的肿瘤或增生组织放射治疗毁坏肿瘤或增生组织，减少激素的分泌药物治疗：抑制激素的合成和释放以靶腺激素抑制促激素的合成和分泌化学治疗,功能减退者治疗原则,有关缺乏激素的替代治疗或补充治疗内分泌腺组织移植，提供身体的需要，如胰岛细胞或胰腺移植；甲状旁腺组织移植等 结核所致的肾上腺皮质功能减退症患者可采用抗结核治疗，但仍不能疏忽皮质类固醇的替代治疗,巨人症,亚洲第一男巨人身高2.45米,垂体性侏儒症,单纯性肥胖症,阿狄森氏病,甲状腺肿瘤,Graves病突眼,甲亢患者,地方性甲状腺肿,糖 尿 病 足,小 结-1,内分泌系统是神经系统以外的另一重要功能调节系统，由身体不同部位和不同构造的内分泌腺体和内分泌组织构成。在结构上内分泌腺体不具有导管，直接送入血液和淋巴，而在功能上一种激素只作用于特定靶器官，通过特异性受体发挥作用。激素以体液调节的形式对人体生长发育、生殖衰老、脏器功能等的调节起极其关键的作用。激素的量虽微小，但作用却巨大。激素的调节受多种因素的影响。,小 结-2,完整的内分泌疾病的诊断包括：功能诊断病理诊断（包括病变性质及部位）病因诊断 ；内分泌疾病治疗原则：功能亢进：手术切除、放射治疗、药物治疗功能减退：激素替代治疗、内分泌腺组织移植 ；,复习思考题,1.下丘脑、垂体和靶腺（靶组织）分泌的激素2内分泌轴各激素的相互调节3内分泌疾病的诊断和治疗原则 4原发性和继发性靶腺功能减退实验室鉴别要点,腺垂体功能减退症,定义 指腺垂体激素分泌减少，可以是单一激素减少或多种激素同时缺乏。临床症状变化较大，可长期延误诊断，但补充所缺乏的激素后症状可迅速缓解。,病因和发病机制一、垂体瘤 最常见。腺瘤可分为功能性和无功能性。腺瘤增大可压迫正常垂体组织致功能减。颅咽管瘤可压迫邻近神经血管组织，导致生长迟缓、视力减退、视野缺损、尿崩症等。二、下丘脑病变 三、垂体缺血性坏死 希恩（Sheehan）综合征四、蝶鞍区手术、放疗和创伤五、感染和炎症六、糖皮质激素长期治疗七、垂体卒中 八、其他 自身免疫性垂体炎、空泡蝶鞍等,临床表现腺垂体破坏程度：50%-轻，75%-较明显，95%-严重症状出现先后和程度：LH、FSH，GH和PRL最先受累，受损最严重；TSH受累次之；ACTH受累最晚。 可单一激素缺乏，但多为混合性。颅内肿瘤者除有垂体功能减退外，还伴有占位性病变的体征。,一、性腺（卵巢、睾丸）功能减退 女性有产后大出血、休克、昏迷病史，产后无乳、乳房萎缩、闭经、性欲减退，生殖器萎缩，不育。毛发脱落（腋毛、阴毛明显。成年男性性欲减退、阳痿，睾丸松软缩小，胡须和阴毛、腋毛稀少肌力减弱，无男子气质。 二、甲状腺功能减退 怕冷、思维迟钝、精神淡漠，皮肤干糙变粗、少汗、弹性差，食欲不振、便秘，心率减慢，ECG示低电压，T波低平或倒置。重者可见粘液性水肿面容、精神失常，有幻觉、妄想等。,三、肾上腺皮质功能减退 疲乏，软弱无力，厌食、恶心、呕吐，体重减轻，抵抗力降低，脉搏细弱，血压偏低。对胰岛素敏感可有血糖降低，生长激素缺乏可加重低血糖发作。因缺乏黑素细胞刺激素，故有皮肤色素减退，面色苍白，乳晕色素浅淡，有别于原发性肾上腺皮质功能减退。 四、GH分泌不足症群 成人中一般无症状（低血糖倾向加重），儿童则生长障碍,五、颅内肿瘤压迫症群 头痛，视野缺损，失明等。少数PRL增高，有溢乳。 六、垂体危象：即垂体功能减退性危象。在全垂体功能减退症的基础上，各种应激及使用镇静、安眠、降糖药等均可诱发危象。 1、高热型(400C)；2、低温型（300C）；3、低血糖型；4、低血压、循环虚脱型；5、水中毒型；6、混合型。突出表现为消化系统、循环系统和神经精神方面的症状，如高热、循环衰竭、休克、恶心、呕吐、头痛、神志不清、谵妄、抽搐、昏迷等严重垂危状态。,实验室和其他检查 一、性腺功能测定 二、肾上腺皮质功能 三、甲状腺功能测定 四、同时测定垂体促激素和靶腺激素水平 可以更好地判断靶腺功能减退为原发性或继发性。 五、影象学检查,诊断与鉴别诊断 诊断：根据病史，症状、体征，结合实验室检查 鉴别：1. 多发性内分泌功能减退症，如Shmidt综合征；2. 神经性厌食、有精神症状和恶液质，闭经，但无腋毛、阴毛脱落，可伴有神经性贪食交替出现；3、失母爱综合征，与心理、社会因素有关，生长障碍与营养不良、情绪紊乱有关，改变环境、改善营养后显著恢复生长，有认为其垂体功能改变为暂时性，与中枢神经递质作用异常有关。,治疗 一、一般治疗 高热量、高蛋白和维生素，预防感染和预防过度劳累与激动。二、靶腺激素替代治疗：长期终生维持治疗，改善精神和体力活动，改善全身代谢及性功能，防治骨质疏松。1. 补充肾上腺皮质激素 最重要，先于甲状腺激素的治疗，以免诱发肾上腺危象，首选氢化可的松，其次可的松、强的松，每日早8时服2/3量，下午2时服1/3量。如有感染等应激时，应加大剂量。,2. 补充甲状腺激素 对老年人、冠心病的患者，应从小剂量开始，并缓慢增加剂量，以免增加心肌耗氧量，诱发心梗。L-T425g每日，渐增加剂量，达维持量100200g每日；也可使用干甲状腺片，1530mg每日，渐增加剂量，达60120mg每日。 3. 补充性激素 育龄妇女使用人工周期治疗，使用人绝经促性素（HMG）和人绒毛膜促性素（HCG）可促进生育；下丘脑病变者可使用LRH泵治疗，或使用氯米芬治疗。男性使用雄性激素,三、垂体危象的处理1. 静脉注射50%GS4060ml以抢救低血糖，继而静滴510%GNS-低血糖、低血压等；2. 氢化可的松50100mg静滴每日；3. 周围循环衰竭者及感染者:抗休克及抗感染治疗；4. 低体温者：保温，用保温毯逐渐加温；小剂量使用甲状腺制剂；5. 高温者：降温，不要太强；6. 水中毒者：加强利尿，口服强的松10 20mg或可的松50100mg或氢化可的松4080mg，不能口服者可静脉滴注。7.禁用或慎用吗啡等麻醉剂、催眠药、镇静剂或降糖药等，以防诱发昏迷。,甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism） (4学时),掌握:定义、发病机制中的主线（遗传基础，由感染和精神刺激等诱发自身免疫反应）、临床表现、特殊临床表现、实验室检查、诊断与鉴别诊断、治疗（包括一般治疗、药物治疗和甲状腺危象的治疗）熟悉：甲亢的分类、病因和发病机制（遗传因素、环境因素和自身免疫因素）、 特殊临床表现（淡漠性甲亢、T3型甲亢、妊娠期甲亢）、TRH兴奋试验、浸润性突眼治疗、手术治疗和放射性碘治疗的适应症和禁忌症、妊娠期甲亢的诊断与治疗了解：病理、 少见临床表现,重点： 三大组临床表现： T3、T4增多症候群：高代谢症群、精神 神经系统症群、心血管系统表现 甲状腺肿： 眼征：良性突眼和恶性突眼的鉴别 特殊临床表现： 甲状腺危象 甲亢性心脏病 诊断与鉴别诊断：与单纯性甲状腺肿鉴别 甲亢的药物治疗难点：临床表现、诊断与鉴别诊断、口服抗甲 状腺药物,定义：甲状腺毒症是指组织暴露于过量甲状腺激素条件下发生的一组临床综合症,分为甲状腺功能亢进型和非甲状腺功能亢进型.甲状腺功能亢进症（甲亢）是指甲状腺本身产生过多甲状腺激素而引起的甲状腺毒症.甲状腺毒症常见原因：一.甲状腺功能亢进症1.弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）2.桥本甲状腺毒症 3. 新生儿甲亢 4.多结节性毒性甲状腺肿5.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病）6. 滤泡状甲状腺癌 7. 碘甲亢8. HCG相关性甲亢9.垂体TSH瘤或增生致甲亢,二.非甲状腺功能亢进,二.非甲状腺功能亢进 1.亚急性肉芽肿性甲状腺炎(亚急性甲状腺炎，de Querain甲状腺炎)2.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎，萎缩性甲状腺炎）4.产后甲状腺炎5.外源甲状腺激素替代6.异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿等）,Graves 病,又称毒性弥漫性甲状腺肿或Basedow病，是一种伴分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病。 病因及发病机制 遗传因素：遗传易感为背景，感染、精神创伤等刺激，诱发免疫功能紊乱 环境因素：感染、应激和性激素等，尤其是强烈的突发的精神刺激 自身免疫： TRAb有甲状腺兴奋性抗体（TSAb）和TSH阻断性抗体（TBAb）， TSAb与TSH受体结合促进T3、T4合成和分泌；TBAb与TSH受体结合则阻滞TSH与TSH受体结合。浸润性突眼主要与细胞免疫有关。TRAb或其他自身抗体亦可作用于成纤维细胞或肌细胞。,Ts细胞免疫监护功能和调节功能遗传缺陷,体内免疫稳定受到破坏,“禁忌株”细胞失控,B淋巴细胞增生,分泌大量甲状腺刺激抗体,精神刺激感染应激,Th细胞协助,长期以来较公认的发病机制,发病机制,病理,甲状腺 多数甲状腺肿大，弥漫性、对称，或伴峡部肿大，腺泡上皮细胞增生、肥大，由立方型至高柱状，腺泡细胞由于过度增生形成乳头状折叠突入泡腔内，泡腔内胶质减少。滤泡间的淋巴组织呈现不同程度增生，从弥漫性淋巴细胞浸润至形成淋巴滤泡、或出现淋巴组织生发中心，浆细胞浸润。眼 浸润性突眼者球后组织中常有脂肪浸润、眼肌水肿增大、纤维组织增多，粘多糖沉积与透明质酸增多，淋巴细胞、浆细胞浸润。眼肌纤维增粗，纹理模糊，脂肪增多，肌纤维透明变性、断裂及破坏。 其他 骨骼肌、心肌及其他 类似眼肌的表现，但较轻。胫前粘液性水肿。,临床表现一.T3、T4分泌过多症群高代谢症群 怕热、多汗、疲乏无力、体重下降。精神神经系统 兴奋性增高多言多动，焦躁易怒，失眠。手、眼睑和舌震颤，腱反射亢进。淡漠性甲亢心血管系统 心悸、胸闷、气促，严重者可发生甲亢性心脏病。体征：窦速，休息及睡眠时仍快；心尖区第一心音亢进，常有- 级收缩期杂音；心律失常，房早多见，还可发生房颤；心脏增大，心脏负荷增加时易发生心衰；脉压差增大，有时出现周围血管征。,消化系统 食欲亢进，多食消瘦，排便次数增多。重症可有肝大及肝功能异常，偶有黄疸。老年甲亢病人可有食欲减退、厌食。肌肉骨骼系统 肌无力及肌肉萎缩（慢性甲亢性肌病），近端肌群首先受累。周期性麻痹常为低血钾。多见于青年男性，原因不明。可合并重症肌无力。生殖系统 女性月经稀少及闭经，男性阳萎。造血系统 WBC减少，BPC寿命较短，贫血,二.甲状腺肿 绝大多数患者有程度不等的弥漫性、对称性甲状腺肿大，质软，无压痛。久病者质韧。肿大程度与病情轻重无明显关系。甲状腺血管杂音或震颤-重要体征。极少数无甲状腺肿大或甲状腺位于胸骨后纵隔内者，需用放射性核素扫描或X线检查确定。三.眼征 约有20%-50%伴有眼征，突眼与甲亢症状的出现可不一致，少数仅有突眼而缺少其他临床表现。按病变程度可分为单纯性（干性、良性、非浸润性）和浸润性（水性、恶性）突眼两类。,单纯性突眼常见眼征有：眼球前突，突眼度不超过 18mm；瞬目减少（Stellwag征）；上眼睑挛缩、睑裂宽，向前平视时，角膜上源外露；双眼下视时，上眼睑不能随眼球下落或下落滞后于眼球（von Graefe征）；向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）;两眼看近物时，眼球辐 不良（Mobius征）。浸润性突眼 ：眼睑肿胀肥厚，球结膜充血水肿 ，异物感、眼部胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视野缩小及视力下降等。严重者眼球固定，眼睑闭合不全，角膜外露可形成溃疡或全眼球炎，甚至失明。,特殊临床表现及类型,甲状腺危象 诱因：感染、手术、放射性碘治疗等各种应激；严重躯体疾病；口服TH制剂；术中过度挤压甲状腺。 早期表现为原有的甲亢症状加重，继而出现高热（39以上），脉率快（140-240次/分），常有房颤或房扑。体重锐减、烦躁不安，呼吸急促、大汗淋漓，厌食、恶心、呕吐、腹泻等，大量失水以致虚脱、休克，继而嗜睡或谵忘、昏迷。可伴心衰或肺水肿，偶有黄疸。血T3、T4升高，但病情轻重与血TH浓度无平行关系。,甲亢性心脏病 诊断标准：甲亢诊断成立并排除其他心脏疾患，且具备下列条件之一者，1.严重心律失常，2.心脏明显扩大，3.心力衰竭。淡漠型甲亢 老年多见。起病隐匿，高代谢征候群、眼征及甲状腺肿均不明显。表现为神志淡漠、乏力、嗜睡、反应迟钝、明显消瘦，有时仅有腹泻、厌食等消化系症状，有时仅表现为原因不明的房颤，年老者可合并心绞痛、心肌梗塞，则更易与冠心病相混淆。由于长期甲亢未能得到及时诊治易发生危象,T3型和T4型甲亢 T3型甲亢多见于弥漫性、结节性或混合性甲状腺肿患者的早期、治疗中或治疗后复发期及缺碘地区的甲亢患者。血TT3与FT3增高，T T4及FT4正常，甲状腺摄131I率正常或偏高但不受外源性T3抑制。 T4型甲亢血清T T4及FT4增高，TT3与FT3正常或偏低，主要见于GD伴严重躯体性疾病或碘甲亢等 亚临床型甲亢 血T3 、T4正常，TSH降低 。排除下丘脑-垂体疾病、非甲状腺疾病等所致的低TSH等情况后可诊断为本症，并需作出相应的病因诊断。 妊娠期甲亢 :妊娠合并甲亢 HCG相关性甲亢 (妊娠剧吐性甲亢 ),胫前粘液性水肿 甲状腺功能“正常”的Graves眼病 以单侧或双侧突眼为主，无甲亢临床表现，也不伴胫前粘液性水肿。可能在突眼发生数月或数年后出现甲亢表现。其中多数可有甲状腺功能紊乱（如TRH兴奋试验或T3抑制试验异常、sTSH或uTSH降低或TGAb、TPOAb阳性等）的表现 甲亢的周期性麻痹 常以双侧对称性肌无力起病，活动后加重，伴肌痛或肌僵硬感，双下肢最易受累，劳累-进食高钠或富含碳水化合物饮食以及应用胰岛素可诱发或加重。发作时血钾降低，尿钾正常。本病多呈自限性，休息或补钾后缓解，甲亢控制后多明显减轻，但也可在控制甲亢后发病或病情加重,实验室及其他检查,一、血清甲状腺激素测定1.游离T3（FT3）、游离T4（FT4） 不受血TBG影响，直接反映甲状腺功能。2.TT3、TT4是判断甲状腺功能最基本的筛选指标。在血浆中大部分与蛋白结合，主要是TBG，因此，TBG高低影响TT3、TT4检测结果。早期TT3上升较快。TBG在妊娠、病毒性肝炎、雌激素水平增高时增高；在低蛋白血症、使用雄激素、糖皮质激素时降低。3.血清rT3 无生物活性，与T4变化一致。,二、促甲状腺素（TSH）是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标，尤其对亚临床甲亢和亚临床甲减。GD时明显降低。超敏TSH，0.5mU/L时可诊断为甲亢。但必须强调，不论检测TSH方法灵敏度有多高，都必须结合临床表现和其他甲状腺功能检查才能作出正确诊断及治疗决策。,实验室及其他检查,三、促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验正常人被注射TRH后，TSH水平迅速升高，而GD时由于T4、T3增高，对TSH产生负反馈抑制现象，故TSH不被兴奋。方法：TRH 200-500g，迅速静脉注射，注射前及注射后15、30、60、120min分别取血测定TSH。注射TRH后TSH不升高支持甲亢诊断，升高可排除GD。此试验副作用少，对冠心病、甲亢性心脏病较T3抑制试验安全。,实验室及其他检查,实验室及其他检查,TRH兴奋试验,TSH,t,四、甲状腺摄131I率,与本症符合率达90%，表现为摄131I率升高，高峰前移。缺碘性甲状腺肿也可升高，但一般无高峰前移，必要时可作T3抑制试验。摄131I率与甲亢程度无平行关系。甲状腺炎伴T3、T4升高时，摄131I率降低。摄131I率受许多食物、药物和疾病影响。妊娠期、哺乳期禁忌此项检查。甲状腺摄131I率目前主要用于GD与甲状腺炎的鉴别诊断。,实验室及其他检查,五、T3抑制试验主要用于鉴别甲状腺肿伴摄131I率增高系GD还是单纯性甲状腺肿。方法：先测定摄131I率后，口服T320g，tid6（或干甲状腺片60mg，tid8），然后再测摄131I率。正常人和单纯性甲状腺肿患者，摄131I率下降50%以上，GD不被抑制。冠心病、甲亢性心脏病或严重甲亢者禁忌做此项检查。,实验室及其他检查,六、甲状腺自身抗体检测TSAb，未经治疗的GD阳性率可达80-100%。有早期诊断意义、对判断病情活动、是否复发也有价值。也可作治疗后停药的指标。TGAb和（或）TPOAb，在50-90%患者血中可以检出，但滴度较低七、影像学检查超声、放射性核素扫描、CT、MRI等有助于甲状腺、异位甲状腺肿和球后病变的诊断。,实验室及其他检查,诊断和鉴别诊断,一、功能诊断 :甲状腺激素过高征候群、眼症、甲状腺体征、甲状腺激素测定二、病因诊断在确诊甲亢的基础上，应先排除其他原因所致甲亢，再结合患者有眼征、弥漫性甲状腺肿、血清TSAb阳性等，可诊断为GD。其他甲亢 结节性甲状腺肿伴甲亢，毒性腺瘤，甲状腺癌，亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢。,三、鉴别诊断,1.单纯性甲状腺肿无甲亢症状，甲状腺摄131I率增高，高峰不前移，T3抑制试验可以抑制。TT3、TT4正常。TRH兴奋试验正常。TSAb、TGAb、TPOAb均阴性。2.嗜铬细胞瘤有高代谢症候群、心动过速、神经精神症状、震颤、多汗、多食消瘦和血糖尿糖增高。但嗜铬细胞瘤症状常呈发作性，无甲状腺肿、甲状腺功能正常，检测血尿儿茶酚胺及其代谢产物增高，肾上腺等影象学检查异常。,诊断与鉴别诊断,3.神经症有神经精神症状，心动过速，但休息时心率正常，无高代谢症候群，无甲状腺肿和突眼，甲状腺功能正常。4.其他以消瘦、低热为主要表现者，需与结核、恶性肿瘤鉴别；腹泻者需与慢性结肠炎鉴别；心律失常者需与风湿性心脏病、冠心病等鉴别；突眼者需与眶内肿瘤、慢性肺心病鉴别。,诊断与鉴别诊断,5、亚急性甲状腺炎,一过性甲亢；甲状腺肿大、结节、疼痛与压痛，发病前有上感史；血沉明显增快；甲状腺摄碘率明显低下；TGA、TPO-Ab阴性或低滴度；甲状腺穿刺有多核巨细胞或肉芽肿改变。符合4条者即可诊断。,6、慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢,中年妇女多见，甲状腺肿大质地较韧；TGAb、TPOAb明显增高可确诊；甲状腺摄碘率明显降低；甲状腺细胞学检查可见大量淋巴细胞浸润；随着病程延长，多数病人转变为甲减。,慢甲炎Graves病 自身免疫性 甲状腺病特发性粘液性水肿,治疗,一般治疗：适当休息，补充足够热量和营养，精神紧张、不安或严重失眠者，可给予苯二氮卓类镇静剂 甲亢的治疗 1.药物治疗：抗甲状腺药物和其他药物 2.放射性131I治疗：自学 3.手术治疗：自学,（一）、抗甲状腺药物治疗 常用药物：分为咪唑类和硫脲类两类。咪唑类有甲巯咪唑（MM，他巴唑）和卡比马唑（CMZ，甲亢平）；硫脲类有甲基硫氧嘧啶（MTU）及丙基硫氧嘧啶（PTU）。 作用机制：抑制TH合成，如抑制甲状腺过氧化物酶的活性，抑制碘化物形成活性碘，影响酪氨酰残基的碘化，抑制单碘酪氨酸碘化为双碘酪氨酸及碘酪氨酸偶联形成各种碘甲状腺原氨酸；抑制免疫球蛋白生成，抑制淋巴因子和氧自由基的释放，使甲状腺中淋巴细胞减少，血TSAb下降。PTU还能在外周组织抑制5-脱碘酶而阻抑T4转变成T3，故首选用于严重病例或甲状腺危象,适应证： 病情轻、甲状腺轻至中度肿大者；20岁、孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者；术前准备；甲状腺次全切除术后复发而不宜用131I治疗者；作为放射性131I治疗前后的辅助治疗。,剂量与疗程：治疗分为三期：初治期：他巴唑30-40mg/d，分2-3次口服，至症状缓解或恢复正常时即可减量。或PTU300-450mg/d，分3-4次口服，待症状缓解或血TH恢复正常时即可逐渐减量。减量期：约每2-4周减量一次，他巴唑每次减5-10mg，PTU每次减50-100mg，待症状完全消除，体征明显好转后再减至最小维持量。维持期：他巴唑5-10mg/d，PTU50-100mg/d，分次口服，如此维持1.5-2年。治疗中如症状缓解而甲状腺肿或突眼反而恶化时，抗甲状腺药物应酌情减量，并可加用左甲状腺素L-T425-50g/d或干甲状腺片20-60mg/d。,副作用： 主要有粒细胞减少（MTU多见，MM次之，PTU最少），严重时可致粒细胞缺乏症。多发生于初用药后2-3月内，也可见于任何时期。如白细胞低于3109/L或中性粒细胞低于1.5109/L，应考虑停药，并严密观察病情变化，试用升白细胞药物如维生素B4、鲨肝醇、利血生、脱氧核糖核酸等，必要时给予强的松30mg/d。如无效或病情严重，外周血粒细胞进行性下降时，可试用粒系集落刺激因子治疗。此外药疹较常见，可用抗组胺药控制，不必停药，但应严密观察，如皮疹加重，应立即停药，以免发生剥脱性皮炎。如发生中毒性肝炎、肝坏死、精神病、胆汁淤滞综合征、狼疮样综合征、味觉丧失等应即停药抢救。,停药与复发：复发系指甲亢完全缓解，停药半年后又有反复者，主要发生在停药后的第1年，3年后则明显减少。如患者经治疗后，临床症状全部消失，甲状腺肿变小，血管杂音消失，所需的药物维持量小，抗甲状腺自身抗体（主要是TSAb）转为阴性，血T3、T4、TSH长期稳定在正常范围内，T3抑制试验或TSH兴奋试验恢复正常等，均提示停药后复发的可能性较小。对药物有严重过敏反应或其他副作用或经长期药物治疗仍疗效不佳者，应考虑改用其他方法治疗,1、复方碘口服溶液： 仅用于术前准备和甲状腺危象。其作用为减少甲状腺充血，阻抑TH释放，也抑制TH合成和外周T4向T3转换，但属暂时性。于给药后23周内症状渐减轻，但继而又可使甲亢症状加重，并延长药物控制甲亢症状所需的时间。 2、-受体阻滞剂： 除阻滞-受体外，还能阻抑T4转换成T3，用于改善甲亢初治期的症状，近期疗效显著。可与碘剂合用于术前准备，也可用于131I治疗前后及甲状腺危象时。支气管哮喘患者禁用，此时可选用1-受体阻滞剂，如阿替洛尔、美托洛尔等。,其他药物治疗,（三）放射性131I治疗,利用甲状腺高度摄取和浓集碘的功能和131I释放射线对甲状腺的毁坏效应，破坏滤泡上皮而减少TH分泌。另外，也抑制甲状腺内淋巴细胞的抗体生成，加强疗效。放射性碘治疗具有简便、安全、疗效明显、经济等优点。远期永久性甲减发生率高。,治疗,1.适应证中度甲亢，年龄在25岁以上；对抗甲状腺药物有过敏等反应而不能继续使用，或长期治疗无效，或治疗后复发；合并心、肝、肾等疾病不宜手术，或手术后复发，或不愿手术者；某些高功能结节；非自身免疫性家族性毒性甲状腺肿。,治疗,2.禁忌证妊娠、哺乳妇女；年龄在25岁以下者；严重心、肝、肾功能衰竭或活动性肺结核者；外周血WBC3.0109/L，或中性粒细胞1.5109L者；重度浸润性突眼；甲状腺危象；甲状腺不能摄碘者。,治疗,3.剂量及疗效根据估计的甲状腺重量和最高摄131I率推算剂量。病情较重者先用抗甲状腺药物治疗3个月左右，待症状减轻后，停药3-5天，然后服131I。治疗后2-4周症状减轻，甲状腺缩小；3-4个月后约60%以上患者可治愈。如半年未缓解可进行第二次治疗。,治疗,4.并发症甲状腺功能减退症，暂时性和永久性两种；放射性甲状腺炎，见于治疗后7-10日，个别可诱发甲状腺危象，故主张先用抗甲状腺药物治疗，待症状改善后行放射性碘治疗；突眼的改变，变化不一，多数患者突眼有改善，部分无改变，极少数突眼恶化。,治疗,（四）手术治疗,甲状腺次全切除术治愈率可达70%以上，并发症较多，部分病例术后多年仍可复发。1.适应证中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者；甲状腺巨大，有压迫症状者；胸骨后甲状腺肿伴甲亢；结节性甲状腺肿伴甲亢。2.禁忌证较重或发展较快的浸润性突眼；合并较重心、肝、肾、肺疾病，不能耐受手术者；妊娠早期（前3个月）及晚期（第6个月以后）；轻症可用药物治疗者。,治疗,3.术前准备4.并发症创口出血、呼吸道梗阻、感染、甲状腺危象、喉返神经损伤、暂时性或永久性甲状旁腺功能减退、甲状腺功能减退、突眼症恶化。,治疗,甲状腺危象的防治 去除诱因，积极治疗甲亢是防治危象发生的关键，尤其要注意积极防治感染和作好充分的术前准备。 治疗原则：抑制TH合成 首选PTU 抑制TH释放：服PTU 1-2小时后再加用复方碘溶液，减低周围组织对甲状腺激素的反应：肾上腺能阻滞剂，糖皮质激素，降低血TH浓度：血液透析、腹膜透析或血浆置换等， 支持及对症治疗，积极治疗各种合并症和并发症,浸润性突眼的防治 严重突眼不宜做甲状腺次全切除术；慎用131I治疗保护眼睛 早期选用免疫抑制剂：糖皮质激素，其他免疫抑制剂 对严重突眼、暴露性角膜溃疡或压迫性视神经病变者，可行手术或球后放射治疗用抗甲状腺药物甲状腺制剂生长抑素类似物奥曲肽，据报道有抑制球后组织增生的作用,妊娠期甲亢的治疗禁用放射性碘治疗，宜用抗甲状腺药物药物剂量不宜过大，首选PTU，用最小有效剂量（每日100-300mg，分2-3次口服），控制症状后，尽快减至维持量，维持甲状腺功能（宜观察血FT3、FT4、uTSH）在稍高于正常水平， 抗甲状腺药可进入乳汁，产后如需继续服药，一般不宜哺乳 普奈洛尔应慎用 妊娠期一般不宜做甲状腺次全切除术，如计划手术，宜于妊娠中期（即妊娠4-6个月）施行胫前粘液性水肿的防治 ：可用倍他米松软膏,小 结,甲亢由不同病因导致，Graves病最常见，系在遗传基础上，因感染、精神创伤等应激因素而诱发的一种器官特异性自身免疫性疾病。典型临床表现包括：高代谢症群、甲状腺肿、眼征（良性和恶性突眼）；特殊类型有甲亢危象、甲亢性心脏病、淡漠型甲亢等；诊断时应追寻病因，注意鉴别诊断；治疗手段有药物治疗、放射性碘治疗及手术治疗，其适应症各不相同；药物治疗疗程为1年半至2年，主要副作用为白细胞减少及肝损害，停药后易复发；甲亢危象病情凶险，死亡率高，应注意预防及急救。,复习思考题,1Graves病发病机制中的主线2典型Graves病的临床表现3甲亢实验室检查各指标的优缺点 4口服抗甲状腺药物的作用机理、剂量调整和疗程、停药指征及副作用5甲亢危象的诊断和防治,亚急性甲状腺炎,诊断：病因：与病毒感染有关，起病前1-3周常有上呼吸道感染 病理:炎性细胞浸润，尤其是多核巨细胞 表现：甲状腺部位疼痛和压痛，可放射至下颌、耳部或枕骨部 ，可有一过性甲状腺毒症症状，甲状腺轻度肿大，常出现结节，质地中等，有明显压痛 ，部位不固定实验室：血沉常明显增快 ，甲状腺摄131I率 降低而T3、T4 升高，呈“分离现象”。,病程经过：急性炎症期一过性甲亢期一过性甲减期恢复期治疗 ：轻症病例用阿司匹林、非甾体类抗炎药 ，阿司匹林0.5-1g每日2-3次口服，疗程一般2周左右。较重者，可给强的松20-40mg/d，分次口服，用药1-2周后可逐渐减量 。治疗中监测血沉、甲状腺功能和甲状腺摄碘率变化,慢性淋巴细胞性甲状腺炎,目前分为两种临床类型：甲状腺肿大的桥本甲状腺炎和甲状腺萎缩的萎缩性甲状腺炎 ，后者可能为前者的终末期 病因和发病机制 ：为遗传因素和多种内外环境因素影响的自身免疫性甲状腺病 病理 ：不同程度的淋巴细胞与浆细胞浸润以及纤维化,临床表现 -女性、30-50岁多见 ，开始时多无症状 -甲状腺呈中度弥漫性肿大，两侧可不对称，质韧如橡皮，表面光滑，随吞咽移动，有时也可呈结节状 ，局部多无疼痛-慢甲炎也可出现一过性甲状腺毒症，少数患者可有突眼，但程度较轻。本病可与Graves病同时存在。 实验室检查 ：-TPOAb 、TGAb明显增高 -甲状腺扫描呈均匀弥漫性功能减低，但也可分布不均或表现为“冷结节”，,- 本病早期血T3、T4常正常，但TSH 可升高，甲状腺吸碘率正常或增高，但可被T3所抑制，次点可与Graves病鉴别。后期甲状腺吸碘率可降低，血清 T4也可下降，T3尚保持在正常范围，但最后也下降，此时可出现明显的甲减症状。诊断与鉴别诊断 ：根据甲状腺体征、细胞学和自身抗体诊断，与甲状腺癌 和亚甲炎鉴别,治疗 1、早期甲肿不显著和症状不明显者，不用药物治疗，随访观察。2、伴甲减患者，即使症状不明显，仅TSH增高，均予以甲状腺制剂治疗。对甲状腺肿大明显且有压迫症状而甲状腺功能正常也应予以甲状腺制剂治疗。从小剂量开始，以后逐渐加量，维持剂量为干甲状腺片60-180mg/d,或L-T4100-150g/d，分次口服。部分病人用药后甲状腺可明显缩小。疗程视病情而定，有时需终身服用。,3、伴甲亢患者，予抗甲状腺药物治疗，但剂量宜小，以免出现甲减。不宜采用放射性碘或手术治疗，否则可出现严重的粘液性水肿。4、糖皮质激素：一般不用，仅用于甲状腺迅速肿大或伴有疼痛、压迫症状者，强的松每日30mg，分次口服。症状缓解后逐渐减量，1-2月病情稳定后停药。 5、如有明显压迫症状，经甲状腺制剂等药物治疗和甲状腺不缩小，或疑有甲状腺癌者，可考虑