神经病理性疼痛的诊断与治疗

神经病理性疼痛的诊断与治疗,昆明医科大学第二附属医院,疼痛定义及分类,1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验,Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.,是患者个人体验，看不见，摸不着，易误诊，可应用量表评估,举例周围性带状疱疹后神经痛三叉神经痛糖尿病周围神经病术后神经病变创伤后神经病变中枢性卒中后神经痛疼痛描述2烧灼样麻刺感对接触或寒冷的超敏反应,举例 感染所致疼痛骨折后肢体疼痛骨关节炎的关节痛术后内脏痛疼痛描述2疼痛急剧而尖锐的搏动的,举例 腰背神经根病所致疼痛颈神经根病癌痛腕管综合征,混合性疼痛神经痛和伤害感受性疼痛并存,伤害感受性疼痛肌体组织损伤所致的疼痛(肌肉骨骼，皮肤或内脏)2,疼痛表现形式复杂多样,1. International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology.2. Raja et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999.;11-57,Neuropathic pain,Nociceptive pain,Mixed,病理性神经痛,神经系统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛,疼痛定义及分类,1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义：国际疼痛研究小组（IASP）将神经病理性疼痛定义为由躯体感觉系统病变或疾病所直接导致的疼痛,中枢性,周围性,神经病理性疼痛,交感神经,三叉神经痛 舌咽神经痛疱疹后神经痛坐骨神经痛急性或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 酒精性多发神经病 化疗引起的多发神经病 嵌压性神经病（如腕管综合征） HIV感觉神经病,医源性神经痛（如，乳房切除术后痛或开胸手术后痛） 肿瘤压迫或浸润神经 营养缺陷相关性神经病 痛性糖尿病性神经病 幻肢痛 放疗后神经丛病 神经根病（颈、胸或腰骶） 毒物接触相关性神经病 创伤后神经痛,周围性神经病理性疼痛,神经病理性疼痛类别,卒中后疼痛丘脑痛多发性硬化相关性疼痛 帕金森病相关性疼痛 创伤后脊髓损伤性疼痛,中枢性神经病理性疼痛,脊髓空洞症缺血后脊髓病压迫性脊髓病 HIV脊髓病 放射后脊髓病,神经病理性疼痛类别,发病机制-痛觉传导/调节通路,Adapted from Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001;63:1979-84.,脊髓背角,外周感受器,痛觉受上行和下行通路的调节：上行通路：疼痛从外周神经经脊髓背角传入大脑，感觉疼痛；下行通路：来自于大脑的下行传递可以抑制上行疼痛。神经递质如NE、5-HT等对外周传来的上行疼痛的减弱作用即下行抑制作用非常重要,神经病理性疼痛机制,外周敏化,离子通道异常,中枢敏化,伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加外周神经损伤后，受损的细胞和炎性细胞会释放出化学物质可使伤害感受器发生敏化放大其传入的神经信号,脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常或者突触传递增加上扬现象刺激依懒性中枢致 敏,多种例子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生钙离子通道钠离子通道氯离子通道钾离子通道,神经病理性疼痛机制,外周敏化,离子通道异常,中枢敏化,伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加外周神经损伤后，受损的细胞和炎性细胞会释放出化学物质可使伤害感受器发生敏化放大其传入的神经信号,脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常或者突触传递增加上扬现象刺激依懒性中枢致 敏,多种例子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生钙离子通道钠离子通道氯离子通道钾离子通道,上扬现象,刺激,刺激,初级传入神经纤维,后角神经元,C纤维的重复传入性刺激导致后角神经元放电频率进行性增高,刺激依赖性中枢致敏,A 机械感受器,无害刺激,无害刺激,神经损伤：疼痛感受器活动增强，导致中枢致敏,无痛,痛觉,正常： A兴奋不会刺激与痛觉有关的后角神经元,Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353:1959-1964,A 机械感受器,神经病理性疼痛机制,外周敏化,离子通道异常,中枢敏化,伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加外周神经损伤后，受损的细胞和炎性细胞会释放出化学物质可使伤害感受器发生敏化放大其传入的神经信号,脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常或者突触传递增加上扬现象刺激依懒性中枢致 敏,多种例子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生钙离子通道钠离子通道氯离子通道钾离子通道,神经病理性疼痛中a-2-d 和钙离子的关联,神经损伤,损伤导致VGCC增多,VGCC被传送到背角的神经末梢,VGCC数量增加,钙离子内流增加,神经兴奋性增加疼痛敏感性增加（释放大量致痛物质）,Bauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2008,损伤的神经纤维增加了Na+ 通道的表达,Na+ 通道表达增加,初级兴奋性传入纤维,传导频率放大,Na+ = sodium ion. England, et al. Neurology 1996;47:272-76. Ochoa, et al. Brain 1980;103:835-853Taylor. Curr Pain Headache Rep 2001;5:151-161. Sukhotinsky, et al. Eur J Pain 2004;8(2):135-43,Na 1.8, Na 1.9,神经病理性疼痛的问诊要点,疼痛的类型、分布、位置疼痛的特点(如烧灼样、电击样、针刺样痛等)解剖位置(神经支配区域及扩散区域)患者病程患者近期的疼痛强度(0-10分)疼痛对日常生活的影响程度(0-10分),Jensen TS, Baron R. Pain 2003(102)1-2:1-8,注意以下几点,进一步了解的情况,药物治疗既往史毒物或其他药物的接触史 (如紫杉醇、放射物等)止痛药物的使用伴随精神及情绪障碍情况,DN4问卷:量表,4个问题，共10个选项；每个选项回答“是”则记1分；4分时考虑诊断为NeP敏感性82.9%，特异性89.9%,Bouhassira D, et al. Pain, 2005;114:29-36.,1.烧灼痛,2.痛性发冷,3.电击样,4.蚁走,5.针刺,6.麻木,7.痒,8.触觉减退,9.针刺觉减退,10.触觉感痛,评分,6个问题,ID Pain：患者自评量表,Portenoy R. Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565,神经病理性疼痛的诊断分级标准,（1）疼痛位于明确的神经解剖范围（2）病史提示周围或中枢感觉系统存在相关病变或疾病。（3）至少1 项辅助检查证实符合神经解剖范围（4）至少1 项辅助检查证实存在相关的病变或疾病。,肯定：符合上述1 4 项标准 很可能：符合上述第1、2、3 或4 项标准 可能：符合上述第1 和2 项标准，但缺乏辅助检查的证据,神经病理性疼痛的诊断分级标准,神经病理性疼痛诊断流程,主诉疼痛,可能的符合神经解剖分布的疼痛，以及病史提示相关病变或疾病,是,非,可能的神经病理性疼痛,不像是,进一步,无,证实检查：A 感觉体征，位于病变神经分布区域B诊断性检查证实有可解释神经病理性疼痛的病变或疾病,两项皆符合：肯定的神经病理性疼痛,一项符合：很可能的神经病理性疼痛,神经病理性疼痛的治疗,药物疗法 神经阻滞 神经毁损 手术治疗 物理疗法 心理治疗,（一）药物疗法 抗抑郁药抗癫痫药麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药等,神经病理性疼痛的治疗,抗抑郁药（三叉神经痛、PHN和DPN ）机制-抑制神经突触对5-HT或NE再摄取，提高疼痛阈值阻断Na+和Ca2+和NMDA受体，抑制神经元的高兴奋性对灼性神经痛效果好,神经病理性疼痛-药物治疗,三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressants, TCAs)丙咪嗪 12.550mg qn阿米替林25mg qn心血管系统副作用自主神经受累者慎用青光眼患者禁用,神经病理性疼痛-药物治疗,选择性5-HT再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）舍曲林 帕罗西汀 氟西汀,神经病理性疼痛-药物治疗,选择性5-HT/NE再摄取抑制剂（ SSNRIs）文拉法辛（Venlafaxine） 度洛西汀（Dutoxetine）没有抗胆碱能作用,神经病理性疼痛-药物治疗,抗癫痫药机制减少神经元Na+和Ca2+的内流直接和间接加强GABA的抑制作用阻断谷氨酸的作用位点NMDA受体以减少兴奋性神经递质谷氨酸的活性单用效果不明显，合用抗抑郁药可提高疗效,神经病理性疼痛-药物治疗,抗癫痫药加巴喷丁(gabapentine)普瑞巴林（Pregabalin）卡马西平 奥卡西平（Oxcarbazepine）（对肝脏酶的副作用减小 ）苯妥英钠拉莫三嗪（Lamotrigine） 托吡酯（Topiramate）,神经病理性疼痛-药物治疗,抗癫痫药拉莫三嗪（Lamotrigine）疗效呈剂量依赖性低于300mg/d时效能很有限，大于300mg/d时表现为高效能须从低剂量开始并缓慢增加以避免剂量依赖性的副作用皮疹,神经病理性疼痛-药物治疗,阿片类 药物吗啡 (成瘾性)曲马多 （100300mg/d，对循环、呼吸和肝肾功能影响小，不良反应有口干、出汗、恶心、便秘、头痛和嗜睡等。不宜与单胺氧化酶抑制剂合用。,神经病理性疼痛-药物治疗,非甾体类抗炎药（NASIDs）抑制前体酶COX2而阻断前列腺素的合成对骨骼肌疼痛效果明显（关节炎、头痛 ）联合用药,神经病理性疼痛-药物治疗,局部治疗药物 辣椒素（使神经末梢释放神经肽类递质如P物质耗竭，突触丧失传导功能）。局部应用0.075辣椒素乳剂，1日4次。用药后可出现一过性灼痛、刺激感和皮肤红斑，一般8周后可缓解疼痛。,神经病理性疼痛-药物治疗,局部治疗药物 5利多卡因贴剂 （FDA认证用于PHN）氯胺酮凝胶,神经病理性疼痛-药物治疗,神经营养药 维生素Bl、B6、B12等神经妥乐平GM1,神经病理性疼痛-药物治疗,利用利多卡因或布比卡因等局麻药物，配合类固醇、维生素注射到神经疼痛的部位对颜面部、头颈部及上肢的PHN，可选用星状神经节阻滞胸腰段的PHN可选择肋间神经阻滞或同节段交感神经丛阻滞，但应注意避免损伤周围重要结构,神经病理性疼痛-神经阻滞疗法,以无水乙醇、酚甘油等进行化学毁损（渐少）射频热凝毁损（疗效确切、可控性强）射频热凝半月神经节治疗三叉神经痛肋间神经及脊神经后支毁损治疗胸背部、腰背部PHN,神经病理性疼痛-神经毁损,经皮神经电刺激（TENS）超激光（SL）治疗可根据疼痛部位及相应病变神经干或神经节，进行刺激和照射,神经病理性疼痛-物理疗法,由于NP病程迁延，疼痛剧烈，生活质量低下，对患者的精神影响突出行为调节可有效打断疼痛-紧张-生活能力丧失-绝望-疼痛这一恶性循环,神经病理性疼痛-心理治疗,脊髓电刺激疗法（对于顽固性疼痛患者）,神经病理性疼痛-手术治疗,国际疼痛学会(IASP)专家共识,神经病理性疼痛指南,Robert H. Dworkin et al.Mayo Clin Proc. 2010(85)3:S3-S14,指南制定的目的及方法,神经病理性疼痛的治疗仍面临挑战，大多数患者存在难治性的疼痛在随机对照试验中，只有不到一半的患者可达到临床部分缓解除此之外，患者常经历严重的不良反应而不能耐受治疗,背景,基于循证证据考虑药物的临床疗效、不良反应、改善生活质量情况和花费来制定神经病理性疼痛药物治疗指南,方法,国际疼痛学会(IASP)神经病理性疼痛药物治疗综述,2010年3月发表于Mayo Clin Proc,Robert H. Dworkin et al.Mayo Clin Proc. 2010(85)3:S3-S14,神经病理性疼痛诊疗流程,Robert H. Dworkin et al.Mayo Clin Proc. 2010(85)3:S3-S14,神经病理性疼痛诊疗流程,Robert H. Dworkin et al.Mayo Clin Proc. 2010(85)3:S3-S14,指南推荐普瑞巴林为治疗神经病理性疼痛一线药物之一,Robert H. Dworkin et al.Mayo Clin Proc. 2010(85)3:S3-S14,VGCC被传送到背角的神经末梢,Increased numbers of VGCC,Increased Calcium influx,Increased Neuronal ExcitabilityINCREASED PAIN SENSITIVITY,普瑞巴林和 a-2-d 结合，抑制VGCC的传送,X,X,Bauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2008,神经病理性疼痛中a-2-d和钙离子的关联,神经损伤,损伤导致VGCC增多,*Does not affect Ca+ influx in normal neurons,过度兴奋神经元,普瑞巴林调控过度兴奋的神经元,突触,神经递质,a2-d亚基,Ca2+通道,突触,突触,突触,神经递质,普瑞巴林,Ca2+通道,a2-d亚基,作用机制：调控过度兴奋的神经元,调节兴奋性神经递质的释放,普瑞巴林与2-亚基结合后发挥作用,止痛、抗焦虑、抗惊厥作用,调控电压门控Ca2+通道,普瑞巴林与2-亚基结合后发挥作用,普瑞巴林研究,考虑非药物治疗（如物理治疗、心理干预），早期选择封闭治疗以促进康复（如CRPS）,如是PHN或局灶性神经病可以皮肤表面应用利多卡因,无效，部分有效或其他诊断,起始一线药物治疗：加巴喷丁、普瑞巴林、TCA、SSNRI,无效、不能耐受,部分有效,转换其他一线药物,增加其他一线药物,无效、不能耐受,部分有效,单用曲马多或阿片类药物,加用曲马多或阿片类药物,无效、不能耐受,转诊、三线药物、介入干预等,CRPS:复杂区域疼痛综合症 PHN：带状疱疹后神经痛 TCA：三环类抗抑郁药 SSNRI：选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,欧洲神经病协会联盟2010年神经病理性疼痛治疗药物推荐,TCA :三环类抗抑郁药物,5%利多卡因贴剂(单独使用或联合用药的一部分),Gabapentin (根据不良反应调整剂量, 直至3600 mg),若有疗效 加用小剂量TCA,若无效, 换成小剂量TCA,阿片类药物,阿片类药物,根据经济情况选用TCA 10-75 mg,根据不良反应调整剂量),若有疗效, 加用gabapentin,若无效, 则换成gabapentin,阿片类药物,阿片类药物,一线,二线,三线,神经病理性疼痛的治疗,三环类抗抑郁