耐多药结核病的预防和治疗

耐多药结核病的预防和治疗,结核杆菌是一种顽强的致病菌，危害人类健康已有4000余年的历史。虽然目前已有BCG、高效的抗结核化学治疗（10余种）以及全球结核病防治控制网但结核病仍是威胁人类健康的主要疾病之一耐药、耐多药结核病继续增加，严重威胁全球结核病的控制,结核杆菌以富含脂质的细胞壁为其天然屏障结核分枝杆菌 潜伏性（Latency） 持留性（Persistence） 冬眠性（Dormancy） 变异性（Mutation） William R.Jacob, Jr(USA)结核菌通过逃避抗结核药物及宿主的免疫效应机制的杀伤作用已进化成为世界上“最成功”的致病原之一,结核病化学治疗的进展,抗结核药物的发展：,链霉素SM（1944） 对氨柳酸PAS（1946） 氨硫脲TB1（1946） 异烟肼INH（1952） 吡嗪酰胺PZA（1952） 环丝氨酸CS（1955） 乙（丙）硫异烟胺E(P)TH（1956） 卡那霉素KM（1957） 卷曲霉素CPM（1960） 乙胺丁醇EMB（1961） 利福平RFP（1966） 阿米卡星AMK（1967） FQs(1980s),抗结核药物抑制、杀菌、灭菌的方式,阻碍蛋白质合成 SM、KM、AK、CPM、VM阻碍核糖核酸的合成 RFP、EMB破坏菌体内酶活性 INH、PZA、ETH、PTH干扰分枝菌酸的合成 INH、EMB阻碍叶酸合成 PAS,根据结核分枝杆菌不同代谢状态将结核菌分为: A, B, C, D菌群A: 快速生长群B: 在炎性环境下如巨噬细胞内的酸性环境下受 到生长抑制的菌群C: 是一组原因不明的显示突发代谢但非生长的 菌群D: 完全休眠菌群,化学治疗的三个阶段,第一阶段：治疗12周，A菌群（PH7.0供氧良好） 传染性 H R S第二阶段：治疗12月，B菌群（巨噬细胞内及炎症组织）C菌群（致密的低氧的干酪组织） Z R第三阶段：治疗36月或89月，杀灭极少数持续菌,结核病化学治疗,早期杀菌活性: 迅速杀伤结核菌、最大限度降低传染性 INH 、RFP、SM、 EMB灭菌活性 : 消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限 度减少复发 RFP PZA INH3. 防止耐药 INH RFP EMB H R Z是抗结核治疗的主要药物,抗结核药耐药的产生,抗结核药物耐药相关基因 INH katG、inhA、kasA、OxyR-aphC突变 RFP rpoB突变 SM rrs、rpsl突变 EMB embAB PAS thyA、floP PZA pncA FQs gyrAB CS ddlA ETH inhA,产生耐药菌的概率高 TB1 1314TH CPM VM CS (10-3) 中 INH SM EMB KM PAS (10-6) 低 RFP (10-8),耐药与病灶内含菌量有关,直径2cm 的新空洞平均含菌量约108，而同样大小的干酪病灶内含菌量约105。含菌量较大时必须多药联合用药三药联合充分消灭各自的敏感菌外，极大防止耐药病例的发生 空洞 1081010 干酪渗出灶 105闭合干酪灶、结节灶 103、102,联合用药与耐药性的几率,药物间的协同作用：,PAS可延缓INH乙酰化从而提高INH浓度安灭菌与乙胺丁醇有协同作用OFLX与吡嗪酰胺有协同作用CLA与EMB有协同作用,联合治疗的意义,1.杀灭不同代谢的菌群2.根据不同药物作用靶位全方位杀灭结核菌3.降低耐药菌产生的几率4.发挥药物间的协同作用 不良反应,结核病化学治疗的原则,早期、联合、规律、全程、适量 H R Z是一线抗结核药物的核心,短程化疗方案 核心方案：2HRZ/4HR 改良方案：2HRZ/7HE 2HRZE/4HR 2S(K/AK)HRZ/4-7HRE,抗结核治疗疗程长的原因,病理及细菌学特征：干酪灶、空洞、大量细菌对药物欠敏感的持留菌的存在宿主的免疫系统不能有效杀灭病灶内的非复制菌群,化疗管理的进步DOTS (Directly Observed Treatment Short course) 直接督导下的短程化疗 DOTS策略政府承诺及时发现涂阳患者短程化疗规律供应抗结核药物建立登记报告制度,短程化疗方案的复发危险因素,治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛治疗前大量排菌强化治疗2个月末痰培养仍阳性化疗方案中未含PZA或RFP未接受督导治疗（DOTs）并发肺外结核原发耐药病例合并糖尿病、HIV/AIDS、矽肺等每周一次间歇治疗（BIW、TIW）,化疗失败的原因,不合理用药（Patients non compliance）不合理方案（Doctors non compliance）药物毒副反应原发耐药与起始耐药免疫缺陷药物吸收差（胃肠功能差）药物不能充分进入病灶组织,结核病化学治疗的现状,结核病广泛流行耐药、耐多药结核病增多原发耐药、原发耐多药结核病、XDR-TB增多结核病成为难治的疾病HIV/TB双重感染“雪上加霜”,高血压、糖尿病等疾病的治疗不当（包括患者顺应性差）导致的是个人的悲剧，而结核病的治疗不当（包括不合理化疗、患者顺应性差等）导致的是社会的悲剧。,耐药性的分类,单耐药（mono-resistance） DST证明分离菌株对1种一线药物耐药多耐药（poly-resistance） DST证明分离菌株对多种一线药物耐药，不包括 同时耐 H,R者耐多药（multi-resistance） DST证明分离菌株至少耐 H,R（ MDR-TB ）,MDR-TB: 耐多药结核菌 DST证明分离菌株至少耐HRXDR-TB: 广泛耐多药结核菌MDR-TB至少同时对一种喹诺酮类及一种新氨基糖甙类药物耐药（AK,KM,CPM）,耐药、耐多药结核病的严重性,2000年WHO/IUATLD64个国家耐药监测及72个国家预测资料估算 MDR-TB新病例 273，000病例2003年我国6个省的耐药监测 新发病例中MDR-TB占2.1-10.4 复治病例中MDR-TB占17.5-36.6原发耐药、耐多药结核杆菌感染及再感染的问题新的、有效或高效抗结核药物研制、开发相对滞后，MDR-TB的控制、治疗面临严峻的挑战,近期疗效 50 - 80病人耐受性差：不良反应发生率高复发率高是原发性耐多药结核病的传染源,MDR-TB治疗,CDC&WHO (2006),调查 17690结核杆菌株（2000-2004） MDR-TB 20% XDR-TB 2% XDR/MDR-TB 美国 4 Latvia 19 南韩 15 MMWR Morb Mortal Wkly Rep2006；55：301-5,WHO&美国CDC,MDR 221例XDR 53例 （HIV+44例） 52例死亡，平均死亡时间25天,欧洲某些地区（2007）,15%的MDR-TB为XDR-TB,南非（2006，Lancet）,HIV()/XDR-TB爆发流行 死亡率 98% 存活期 16天,XDR-TB的出现反映了感染控制的失败XDR-TB的出现敲响了“加强基础TB和HIV的治疗” 和“预防、控制、治疗MDRTB”的警钟,耐药结核菌的产生原因,结核菌本身因素：一, 结核杆菌的固有耐药性 牛分枝杆菌 耐PZA 非洲结核分枝杆菌 耐TB1 结核分枝杆菌复合群 对大环内酯类 -内酰胺类耐药 -内酰胺酶 23S rRNA甲基转移酶 （erm 37),二, 结核杆菌的自然突变三, 获得性耐药性 由于治疗方案不合理， 少数自然耐药突变株 优势菌群四, 持留菌 对药物欠敏感， 是复发的根源；五, 结核杆菌的特殊基因型 东南亚流行的北京基因型（北京株）,临床治疗处理方面的因素,化疗原则“早期、联合、规律、全程、适量”一, 单药治疗或形式上的联合，实质上的单药治疗二, 化疗方案不合理 原发INH耐药高频率地区 空洞性肺结核 HRZ方案 原发HR耐药高频率区 空洞性肺结核 HRZE(S)方案 初治方案不含R及/或Z,三, 用药剂量不足或不规则治疗 血峰值/MIC 组织峰值/MIC 四, 疗程不足或中断治疗 B菌群、C菌群的存活导致治疗失败或复发五, 选用药物顺序不当,六、服药方法不当 浓度依赖型： 顿服 进食 影响吸收 奶制品 影响FQs吸收（Ca） 葡萄糖、乳糖 INH欠稳定 进食 有利于CLA、PAS吸收 制酸药 胃PH 影响吸收,策略与管理方面的因素,DOTS、DOTS-Plus策略贯彻不力培训不力对患者的解释、说理不足药物保管欠妥善药物质量问题,MDR-TB治疗模式,标准化治疗标准化治疗后个体化治疗经验性治疗后个体化治疗,MDR-TB标准化治疗 是指根据代表性DST资料而制定的方案。便于操作，方案简单统一，便于培训，不当治疗较少发生，对高水平实验室依赖少,MDR-TB经验性治疗,是根据既往用药史及代表性DST资料制定,个人DST结果等待中,个体化治疗 是根据既往用药史及个人DST结果制定,个体化治疗需要有高水平、高质量的实验室进行二线药物的DST；其优点是可根据个人的DST结果进行治疗，避免接受已耐药的药物而发生的毒副反应。,抗结核药物分类（WHO,2008）,MDR-TB方案基本原则（1）,基于患者既往用药史须考虑到该地区一、二线药物耐药情况至少含4种肯定或基本肯定的有效药物每周至少6天用药，如可能PZA、EMB、F