抗菌药物二

第35章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,重点提示,本单元14年内约考过6题，并非每年都考，题量较小，重点掌握各代表药物药理作用机制及应用。红霉素的抗菌作用1题，临床应用2题；其他大环内酯类抗生素1题；林可霉素类药物的抗菌作用及临床应用1题；多肽类抗生素1题。主要考点为红霉素抗菌谱及临床应用。,第一节 大环内酯类抗生素 (Macrolides antibiotics）,大环内酯类抗生素,一、定义： 是一类具有14 16元大环内酯基本化学结构的抗生素,二、分类： 1.第一代大环内酯类：红霉素（14元环） 、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素（其余为16元环） 2.第二代大环内酯类：克拉霉素（14元环） 、罗红霉素（14元环） 、阿奇霉素（15元环） 、罗他霉素（16元环）,红霉素（Erythromycin）,（一）体内过程,1.吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐， 静脉滴注用乳糖酸红霉素；,2. 分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障， 胆汁中浓度最高,3. 消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄,（二）抗菌作用 1. 抗菌谱：与青霉素相似而略广,相似,略广,G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌,某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌,2. 抗菌机理,与50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶,蛋白合成,2. 抗菌机理,（三）耐药性 特点： 1.细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 2.本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药,（四）临床应用 1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素 过敏的患者； 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、 白喉带菌者首选 3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线 菌病、梅毒等的治疗,（五）不良反应 1. 直接刺激反应： 口服胃肠道反应 主要不良反应 ； 静滴血栓性静脉炎 ； 2. 肝损害：红霉素酯化物 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎,其他第一代大环内酯类,乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麦迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（Josamycin）,特点： （与红霉素比较） 1. 体内过程与红霉素相似； 2. 抗菌谱与红霉素相似； 3. 抗菌活性与红霉素相似或略低； 4. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者； 5. 不良反应较红霉素轻,第二代大环内酯类,克拉霉素（clarithromycin） 阿奇霉素（azithromycin）等,特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； 3. 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7. 不良反应较少,小 结,1. 红霉素在 中浓度最高，主要经 排泄 2. 红霉素抗菌谱的特点： “广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效 3. 红霉素的抗菌机理： 4. 红霉素首选用于 5. 红霉素主要不良反应：,胆汁,胆汁,与青霉素相似而略广,抑制蛋白质的合成,军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者,胃肠道反应,第二节 林可霉素类抗生素,包括：林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）,1.抗菌谱较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 敏感： G+杆菌、 无效： G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌 2.抗菌机理： （与红霉素相同） 与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 红霉素-拮抗作用3.主要特点：骨组织浓度高 主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎4.主要不良反应：胃肠道反应和二重感染,林可霉素,第三节 多肽类抗生素,万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin） 特点： 1. 体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药 2. 抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效 3. 抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成繁殖期杀菌剂,4. 临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致 严重感染（其他药物无效或 过敏时） 5. 毒性大： 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应可以出现“红人综合征”抗组胺药 + 皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用,第 36 章,氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）,激光美容网,,重点提示,本单元2000-2013年约考过10题，相对出题内容较多，可以与肺炎、肺结核等内容结合复习氨基糖苷类抗生素作用及机制4题，不良反应3题，常用氨基糖苷类抗生素临床应用3题。主要考点：氨基苷类抗菌谱、不良反应及防治氨基糖苷类作用机制庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星的抗菌特点,一、氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似,六 个 相 似,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 1. 吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染 和肠道消毒； 2. 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液； 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3. 消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。,（三）抗菌谱相似 1. G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3. 结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4.肠球菌、厌氧菌：无效,2. G+球菌,（四）抗菌机理相似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始 动复合物的形成； 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲， mRNA错译，阻止移位； 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。,抗菌作用机制,（五）细菌的耐药机制相似 1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰 转移酶 2. 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3. 修饰靶蛋白（P10蛋白） 如结核杆菌对链霉素的耐药 4. 缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， 避免与有耳毒性的药物如万古霉素、高效利尿药呋噻米等合用， H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用， 儿童及老年人慎用。,（六）主要不良反应相似,激光美容网,,2. 肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等，以庆大霉素多见 预防： 定期检查肾功能， 注意出现尿量减少等情况及时停药， 避免与肾毒性的药物如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等合用； 肾功能不全患者应尽量避免使用,（六）主要不良反应相似,（六）主要不良反应相似,3. 肌毒性：氨基糖苷类可阻滞运动神经-肌肉接头， 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致 防治： 避免与肌松药合用； 一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。,4.过敏反应（以链霉素多见） 表现： 皮疹、药热、过敏性休克等 特点： 过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,（六）主要不良反应相似,主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 1. 抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 2. 耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3. 临床应用：（1）兔热病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素 4. 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。,链霉素（Streptomycin）,庆大霉素（Gentamycin） 临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1.对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效； 2.临床用于（1）一般G-杆菌感染首选 （2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄 （3）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 ， （4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 3.耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素） 1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,小 结（一）,1. 氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似） 2. 氨基糖苷类抗菌谱 3 . 氨基糖苷类抗菌机理 4 . 氨基糖苷类不良反应（四个） 主要不良反应 5 . 肌毒性的抢救措施 6 . 过敏性休克的抢救措施 7.兔热病、鼠疫首选,抑制蛋白质的合成,耳毒性,新斯的明 + 钙剂,葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,链霉素,8 . 一般G-杆菌感染首选 9 . 一般氨基糖苷类耐药株的感染首选 10 . 抗菌谱最广的氨基糖苷类,小 结（二）,庆大霉素,阿米卡星,阿米卡星,氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较,第37章 四环素类与氯霉素,Tetracyclines and Chloramphenicols,抗菌谱广（旧称广谱抗生素）,大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴）,分 类,天然 : 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 金霉素（aureomycin） 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）,半合成 : 多西环素（doxycycline，强力霉素） 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 美他环素（metacycline，甲烯土霉素）,抗菌作用,抗菌谱（广谱）,G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他 四 土,2. 抗菌机制（快效抑菌药）,抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 细胞膜通透性增加,耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌,天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉 （如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,药动学,吸收：天然四环素类吸收好，但不完全,每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道与其络合，减少其吸收。,分布：均匀,代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高,临床应用,四体感染（多为首选）,立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热,2. 细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆 道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮,3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）,不良反应,胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收） 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死,a. 停药 b. 抗菌,真菌：制霉菌素、二性霉素 难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑,治疗,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca 2+结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童,肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇,过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,半合成四环素 （多西环素、米诺环素、美他环素）,抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响。 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg /d时易发生）,氯霉素 （chloramphenicol）,为左旋光学活性（左旋有效）， 合霉素为消旋，已停用,抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）,G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒 首选 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎