抗凝剂的合理应用

抗凝剂的合理应用,首都医科大学附属北京友谊医院 肾内科崔文英,要进行血液透析，必须建立体外循环。为使血液不凝结在体外循环中，必须使用抗凝剂。一方面充分抗凝，以保证体外循环的血液不发生凝固；另一方面避免过度抗凝，以免引起或加重出血 。,常用的抗凝剂分为,凝血因子阻制剂（以肝素为代表）：肝素：使抗凝血酶（AT）活化。枸橼酸：与钙形成复合物。凝血酶拮抗剂：MD 805。蛋白分解酶阻滞剂：FUT-175。,常用的抗凝剂分为,血小板机能抑制剂（以前列腺素制剂为代表):前列腺素制剂：PGI2、PGD2。前列腺素衍生物：OP-41483、OP-1206。目前使用广泛的有肝素、低分子肝素、枸橼酸钠。,肝素,肝素是一种阴离子硫酸粘多糖，存在于哺乳动物组织中，首先从肝脏内提取出来，故名肝素。其分子量约为600025000，不能通过透析膜，易溶于水，并与碱性蛋白（溶酶体、鱼精蛋白、白蛋白）结合成无活性的不容性结合体。静脉注射肝素迅速产生抗凝作用，半衰期30120分钟，在肝内灭活，由肾脏排出，46小时内排尽，它分子量较大，不能通过胎盘和浆膜，孕妇可应用。,抗凝作用,肝素的抗凝作用是多方面的，几乎影响了凝血的全过程，肝素分子中含有许多硫酸根，是一个高度带有阴电荷的化合物，这种带电性是其抗凝作用的基础。,干扰凝血过程的几个环节,1妨碍凝血酶原变成凝血酶。 2妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。 3阻止血小板的凝集和裂解。,肝素的抗凝活性因脏器来源而异,每人对肝素的敏感性和排出率不同，故临床上不同病例，或同一例不同时期，即使给予统一剂量，或血中浓度相同，也常常有不同的抗凝活性。,肝素抗凝活性测定方法,试管法凝血时间（LWCT）原理：全血凝固时间是血液从血管抽出后在玻璃试管内凝固所需要的时间，用来测定被激活的整个内源性凝血系统的活性，常用来监测肝素抗凝治疗。方法：取8100mm干燥清洁玻璃试管一支，抽血0.5-1ml，取下针头，沿管壁慢慢注入试管内，勿起泡沫。3分钟后每隔30秒倾斜试管一次，直到血液凝固为止。此试验通常在室温下进行。,全血部分凝血活酶时间（WBPTT）,原理：基本上同血浆复钙时间，其血小板浓度可通过在血小板少的血浆中加入适量的磷脂（血小板代用品）来调节，用以测定整个内源性凝血系统的活性。方法：小试管内加部分凝血活酶试剂0.2ml，再加0.4 ml血混匀，放在37度温箱中30秒钟，然后每5秒钟倾斜一次试管直至血液凝集。重复一次，取两次平均值，同时做正常对照。 应取A端血，因是了解患者凝血状态而非体外循环的凝血状态。 采血后尽可能立即化验，以减少玻璃面的活化作用。,活化凝血时间（ACT）,与WBPTT试验相似，可重复性低于WBPTT，尤其在血肝素水平较低时。若应用可自动倾斜试管 和监测血块形成的设备，则可提高WBPTT和ACT的标准化和可重复性。,透析中目标凝血时间,应达目标试验 基础值 透析中 80% 透析结束时40%WBPTT 60-85s 120-140 85-105 ACT 120-150s 200-250 170-190 LWCT 4-8min 20-30 9-16,肝素的副作用,高脂血症：肝素增加脂蛋白分解酶活性，促进脂肪分解，使游离脂肪酸增多。骨质疏松：见长期应用肝素患者，与累积肝素量有关。 出血并发症：过敏反应：肝素可激活补体，引起白细胞下降、动脉血氧分压下降；还可引起过敏性休克.血小板减少、发热。,使用方法,全身肝素化法适用于无出血倾向和无心包炎患者。,全身肝素化技术,I肝素持续输注法：开始首次剂量为0.3-0.5mg/kg,然后4-8mg/h，在透析结束前30分钟或1小时停用。 WBPTT 或ACT为基础值的180%， LWCT 在20-30分钟内。.肝素间歇给药法：开始首次剂量，每小时监测凝血时间，若WBPTT 或ACT少于基础值的150%或LWCT20min则追加肝素。,边缘肝素化法（小剂量间歇肝素化法）：适用于某些有轻度出血倾向的患者，首次肝素剂量及维持量都较全身肝素化用量少，使试管法凝血时间（CT）保持在9-16分钟直至透析结束，根据CT给肝素。,调整肝素剂量的指征,增减首剂量：根据基础出 、凝血时间，透析时间调整首剂量。肝素输注速度的 确定和调整:与WBPTT 或ACT的延长量直接相关，为基础值的180%。 停止肝素输注的时机：根据患者肝素半衰期定一般为1小时。,局部肝素化技术,局部肝素化法（体外肝素化）：使透析器及动静脉管路肝素化，在血液回入患者体内之前，用鱼精蛋白中和肝素，以减少出血危险的方法。适用于有出血倾向患者。此方法虽然简单易监测，但存在肝素反跳、鱼精蛋白不良反应等缺点。,(,鱼精蛋白为小分子富含精氨酸的蛋白，呈强碱性，可与富含酸性基团的肝素结合形成稳定的盐，使肝素失去抗凝活性。,方法,透析开始不给首次量肝素。透析开始从动脉端注入肝素，每小时肝素量（mg)=0.003QB60,维持透析器内LWCT在30分钟左右。同时从静脉端注入鱼精蛋白，鱼精蛋白用量根据中和试验 结果而定。肝素与鱼精蛋白比例急性肾衰为1：1，慢性肾衰为1:1.21:1.5。,应用鱼精蛋白要注意,首先要做体外中和试验，即1mg肝素需要多少克鱼精蛋白中和，一般肝素：鱼精蛋白=1：1.2-1.5。用鱼精蛋白前询问有无过敏史，静脉注射时应稀释后缓慢注入，否则可引起呼吸抑制或过敏性休克。鱼精蛋白本身无止血作用，故不使用肝素的患者不应用鱼精蛋白止血。过量给鱼精蛋白反而有出血危险。,反跳现象：肝素-鱼精蛋白复合物不稳定，在血浆蛋白酶的作用下，鱼精蛋白的分解比肝素快，使得游离出的肝素抗凝作用再现，引起出血，此现象称为反跳现象。,应用体外的注意事项,首次应用鱼精蛋白时，密切观察有无过敏反应如心慌、呼吸减慢、紫绀、血压下降。分别在透析开始、1h、结束前测试管法凝血时，保持透析中试管法凝血时变值不超过2分钟，如大于或小于2分钟应随时调节肝素与鱼精蛋白的比例。在操作中应尽量排净透析器、管路滤网、肝素管、鱼精蛋白管内的气体，使透析开始时肝素、鱼精蛋白同时按比例注入，以免影响中和量。做好病人的宣教工作，使病人控制体重的增长，操作时应先将血泵调至所需流量后再开始透析，以免透析器凝血。,低分子肝素,低分子肝素是把标准肝素用不同的方法分解，提取的分子量4000-6000道尔顿分子量小于标准肝素的肝素。它具有良好的抗凝作用，又减少出血倾向，半衰期为3-4小时，因此小分子对血小板的功能明显小于肝素，目前被广泛应用。,抗凝作用,主要是抑制Xa活性，对凝血时间影响较小，抗栓作用以抗Xa活性为指标。,用法,单剂量5000u可有效维持4小时透析而不产生凝血，应用小分子时，要用0.9%生理盐水给予稀释，一次性推入即可，直到透析结束。,特别注意,每次用药时，应考虑有无特殊情况，若患者严重高凝（根据试管法测凝血时来定）要增加用量，若血透时间超过四小时，应追加用量。,无肝素透析,对有活动性出血 、高危出血或有肝素使用禁忌证患者。如肝素过敏、肝素引起血小板减少等可应用无肝素透析技术，以避免出血加重。,方法,选择容量控制超滤透析机、血滤器、透析器，将管路及滤过器冲洗完毕后用500:100mg肝素盐水置换20-40分钟,再用500ml盐水冲洗透析器及管路。常规穿刺后抽血，测试管法凝血时间借以决定盐水冲洗时间，对凝血时间在5-8分钟，每隔15分钟冲盐水200ml，凝血时间在8-15分钟每20-30分钟冲盐水1次。血一旦引出体外，立刻加快血泵转速至200ml/min,透析时间为3-4小时血流量为250-300ml/min。超滤应根据病人耐受情况而定，以先快后慢，除水逐渐增加，直至出入平衡为原则。超滤=体重-干体重+冲盐水的量。,护理要点,在做无肝素透析时要选择好血管途径，保证足够的血流量，避免因血流量不足造成的凝血。透析中适当增加机温，大量输入生理盐水，温度过低引起血管收缩，血流量不足造成凝血。作好病人解释工作，少饮水及少食含水分多的食品，控制体重增长。大量超滤可造成滤器凝血。根据透析器、管路情况随时调整冲盐水时间。在用盐水冲滤器时，机器应在准备状态，血流量应减至100ml/min，滤器冲洗完毕，先将血流量增至所需量后在将机器调至透析状态。密切观察病人生命体征、静脉压变化、动静脉壶滤网情况，无肝素治疗时尽量不输血，以免造成凝血。有明显水肿、肺水肿、心衰病人慎用无肝素透析。,枸橼酸钠体外抗凝法,枸橼酸钠体外抗凝是另一种无肝素透析法，它是通过降低体外循环中血浆钙离子浓度达到抗凝作用的，适应于有活动性出血患者，及因肝素引起血小板减少症，过敏反映等严重不良反映者。,抗凝原理,枸橼酸钠赘合血中钙离子生成难以离解的可溶性复合物，枸橼酸钠使血中钙离子减少，阻止凝血酶原转化为凝血酶，从而达到抗凝作用 。,作法,准备二个输液泵，透析开始在动脉端用一个泵输入枸橼酸，同时用无钙透析液，在静脉用另一个泵输入氯化钙，周而复始，从而达到在体外循环中降低血浆钙离子。枸橼酸半衰期短，代谢产物对人体无害，局部抗凝效果肯定，但是透析中需要定期检测血钙和凝血时间，否则容易使血钙水平紊乱。用含钙透析液：枸橼酸用泵从动脉端输入，不补充钙剂。,注意事项,溶液：枸橼酸浓度为46.7%(1.6 mol/L）；氯化钙浓度为3.33%(467mmol/L)。透析器和透析液：超滤率300ml/h;无钙碳酸盐透析液。 测定基础凝血时间和血浆总钙浓度。使WBPTT 或ACT应延长100%并保证总钙浓度在正常范围。当机器报警进入旁路状态时应关闭氯化钙 输入，减少枸橼酸输入速度50%，此方法不能用于单纯超滤。透析结束时，同时停止枸橼酸和氯化钙的输入。,并发症,容量负荷过多：4小时血透可额外增加容量1200-2400ml。高钠血症：1mol枸橼酸钠含3molNa，一般透析液中Na浓度血清Na浓度，枸橼酸钠可经血透清除，高钙发生较少或成度较轻。代谢性碱中度低钙血症,怎样做试管法凝血时（LWCT）,取7X80mm干燥清洁试管一根，抽血0.5-1ml，取下针头，沿管壁慢慢注入试管内，勿起泡沫，三分钟后每隔30秒倾斜试管一次，直到血液凝固，计算时间从注射器见血开始至倒置试管血液不流动为止。正常值为4-8分钟。意义：一般正常透析时，血液要保持三十分钟内不凝结，根据这个时间，调整肝素用量。,鱼精蛋白中和试验,1取两只7X80mm干燥清洁试管，分别注入患者血液1ml，第一管为对照血，测定凝血时间。2第二管加入肝素1mg，鱼精蛋白0.8mg，如凝血时超过第一管则再换一根试管重做，每次增加鱼精蛋白0.1mg，直到与第一管凝血时相接近为止。此时，其总量即为中和1mg肝素所需鱼精蛋白的量，或肝素与鱼精蛋白的比例。3原则上每个批号的肝素都要做中和试验。,常见引起凝血的因素,预冲：透析器、肝素管、管路壶滤网内有气泡。肝素应用：肝素泵设置不正确或启动延迟、肝素管路的夹子没打开；首剂不足或首剂后全身肝素化时间不足。血管通路：血流量不足、血液再循环、机器报警终断血流。病人：高凝状态（血色素、血脂）。,体外循环凝血征象,血液发黑；动静脉壶中出现泡沫，继之血凝块形成；血液迅速充满传感器。静脉压突然增高。透析器中有阴影或黑色条纹；透析器两端有小血凝块或白色沉积物聚集。,凝血的处理,密切观察透析器、静脉压变化，一旦发现有凝血症兆，应停超滤，打开补液口夹子输盐水同时阻断动脉血流。查找原因，对正处理。,血浆置换（PE）,PE是指将患者的异常血浆 非选择性地分离后弃去，然后把血浆的有形成分以及所补充的平衡液和白蛋白回输体内，以清除血浆内的致病因子，达到治疗的目的。现在不但可分理出全血浆，还可分离出某一类或某一种血浆成分，从而能够选择性的或特异性的清除治病介质，进一步提高疗效，减少并发症。随着技术的发展，已有自体回输式的血浆置换疗法，效果良好。,血浆置换可清除的病源物质,尿毒症体内的毒素（60-5000道尔顿或以上的物质) 。自身免疫性疾病中的抗体：IgG、IgM、抗原抗体复合物（15万-97万道尔顿）。血液中的毒素：药物中毒、外源性或内源性毒素。组织中沉积引起器官组织损害的循环免疫复合物 （50万-300万道尔顿）。高脂血症中过高的低密度脂蛋白（240万6道尔顿）。可引起肾脏损害、高粘滞综合症和多发性神经病变的副蛋白血症，如冷球蛋白血症、轻链、中链等。,离心分离法,利用血液成分的比重不同，在离心力作用下分层沉淀进行分离，包括连续式离心分离和间歇式离心分离。,模式分离,利用膜孔筛分的原理分离血浆与血细胞。它和血液透析与血液滤过不同。,血管通路,血浆置换时血流量为100-150ml/min。可选择的血管：肘正中静脉、股静脉或临时静脉插管。一般采用股静脉直接穿刺做为引血通道，上肢静脉做为回血通道一般血流量为80-150ml/min。,抗凝的使用,肝素：用量为常规透析的2倍，首次剂量为0.6-0.8mg/kg,维持量为12-20mg/h，这主要根据病人试管法凝血时间来决定肝素剂量。枸橼酸盐：,血浆置换的并发症,血管通路相关的并发症：血肿、气胸、腹膜后出血。抗凝剂相关的并发症：出血；枸橼酸输入引起代谢性碱中毒和低钙血症。置换液相关的并发症：低血压（体外循环容积过大或回输液体胶体渗透压偏低）、出血（血浆凝血因子不足）、水肿、血液成分丢失、过敏。,护理,选用有经验的护士专门操作护士在治疗前要了解病史、特别要注意有无出血倾向、脱水、水肿情况、体重及心肾功能。向病人做好必要的解释，消除病人的心理负担，使其积极配合。,护理,做好抢救仪器和药品的准备。置换过程中应严格无菌操作。保证血管通路的通畅,穿刺后要将管路固定好，防止脱出、扭曲、打折等现象的发生。,护理,密切观察患者病情、生命体征，穿刺点有无渗血、血肿情况、静脉压变化，并做好记录。根据病情遵医嘱给予地塞米松以防止输入血浆引起的过敏反应、给予葡萄糖酸钙以减少