缺血性卒中二级预防临床指南及经典临床试验解读

缺血性卒中二级预防临床指南及经典临床试验解读,目录,抗血小板治疗在预防卒中复发中的重要性卒中二级预防指南及经典试验解读,脑卒中是我国居民第一位死亡原因,死亡原因排序,脑血管病,恶性肿瘤,呼吸系统疾病 心脏病其他,%,%,%,每年因卒中死亡 1百万，是因冠心病死亡的3倍！2),脑血管病，中国头号杀手136.64 /100,000/ y,1) Data from: Z Chen. Report of the third national death cause retrospective investigation. Xiehe Medical University Press of China, Beijing 2008.2) Liu M, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 45664,中国脑血管疾病发病率及死亡率再创新高,European Heart Journal (2012) 33, 213220,患病人数（万）,最新流调结果表明我国脑卒中患者已达到1160万。城市居民脑卒中死亡率126.3/10万人，农村152.1/10万人。,卒中死亡率/10万人,2010中国心血管病报告,1160万,与一般人群相比，风险升高（%）,心肌梗死,脑卒中,57 倍,34 倍,23 倍,9 倍,4倍（只包括致命性MI及其它CHD死亡）,23 倍,脑卒中,心肌梗死,四肢的动脉疾病,U.S. Pharmacist. 2000;25:86-98.Neurology.1995;45(suppl 1):S10-S14.,脑卒中复发率高风险是一般人群的9倍,CNSR研究：我国脑卒中复发率高一年复发率高达17.7%！,CNSR研究连续纳入了2007年9月至2008年8月期间因急性缺血性卒中住院治疗的患者，于所标志卒中后的第3、6和12个月前瞻性随访卒中的复发结局。,Stroke 杂志2013年2月26日在线版,CNSR研究中患者经1年随访再次发生卒中的比例,11560例缺血性卒中患者中，72.7%患有高血压,卒中二级预防策略“ASA”策略：抗血小板药、他汀、降压药,Stroke. 2007;38:1110-1112,所有的动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受以阿司匹林为基础的“三大药物”的卒中二级预防策略他汀、抗血小板、和降压的治疗.,Lancet. 2009;373:1849-60,所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案,ATC 荟萃分析：抗血小板治疗显著降低卒中复发,BMJ 2002; 324: 7186.,*血管事件 =心肌梗死、脑卒中或者血管性死亡,类别% 比值下降急性心肌梗死 30（4）急性脑卒中 11（3）先前的心肌梗死 25（4）先前的脑卒中/短暂脑缺血发作 22（4）其他高度危险 26（3）所有研究 22（2）,1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,对照组更好,抗血小板治疗更好,ATC 抗栓协作组荟萃研究,IA,对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发,国内外指南一致推荐抗血小板治疗预防缺血性卒中复发,中华神经科杂志 2010；43（2）：154160,缺血性卒中病人都应接受抗栓治疗(I类,A级),Guidelines Ischaemic Stroke 2008,脑卒中二级预防选择哪种用药方案？,?,?,?,氯吡格雷?,阿司匹林+氯吡格雷?,阿司匹林?,?,阿司匹林+双嘧达莫?,目录,抗血小板治疗在预防卒中复发中的重要性卒中二级预防指南及经典试验解读,对抗血小板药物预防卒中的研究一直都是热点！,首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究发表,1977年,FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治,1988年,CAPRIE研究证实氯吡格雷预防AS血栓形成事件优于阿司匹林,ESPS2研究证实Aggrenox预防脑梗死优于阿司匹林,Aggrenox在欧盟上市,波立维在美国上市,波立维在中国上市,全球规模最大的IS二级预防试验:Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机、双盲研究PRoFESS发表,1996年,1998年,2001年,2008年,Aggrenox在美国上市,1999年,1977年，AITIA研究首次证实阿司匹林可预防脑卒中,1977年发表于美国Stroke的一项研究首次证明阿司匹林可以预防脑卒中,安慰剂组TIA比率远远高于阿司匹林组（20 vs 8）,两组患者随机化后6个月的临床结果,Stroke 1977;8;301-314,ATC荟萃分析：阿司匹林有效预防卒中,Lancet 2009; 373: 184960,2009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件,缺血性脑卒中,男性,女性,总计,0.73（0.50-1.06）,0.91（0.52-1.57）,0.78（0.61-0.99）,0.50 0.75 1.0 1.25 1.5,95,123,45,53,140,176,P = 0.04,事件（发生率/年）阿司匹林组 安慰剂组,每年事件发生比率阿司匹林： 安慰剂,阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差,ESPS2研究：阿司匹林+双嘧达莫预防卒中的疗效均得到证实,J Neurological Sci 1996;143:113,Pairwise comparisonsRelative riskP Valuereduction,ER-DP + ASA vs Placebo 37.0%0.001ER-DP vs Placebo 16.3%0.039ASA vs Placebo 18.1%0.013ER-DP + ASA vs ASA 23.1%0.006,ESPS2研究：第二届欧洲的中风预防的研究,ESPRIT研究：双嘧达莫+阿司匹林优于阿司匹林单药治疗,主要终点为心血管源性死亡、非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死或大出血并发症的复合终点缺血事件包括脑卒中、心肌梗死和血管性死亡,HR=080,阿司匹林（n=1363）阿司匹林+双嘧达莫（n=1376）随访3.5年,HR=082,Lancet 2006; 367: 166573,20,18,CAPRIE研究：氯吡格雷与阿司匹林的对照研究,CAPRIE研究设计,Lancet 1996; 348: 132939.,CAPRIE研究：氯吡格雷可降低心脑血管事件,氯吡格雷降低主要终点事件的发生率,Lancet 1996; 348: 132939.,随访时间（月）,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,累计事件发生率（%）,阿司匹林组,P = 0.043, n = 19185,氯吡格雷组,降低8.7%,主要事件：包括心梗、缺血性卒中和血管性死亡,权威脑卒中指南推荐强抗血小板治疗,2011美国AHA/ASA卒中二级预防指南,阿司匹林单药（50325mg/d）、阿司匹林25mg联合缓释双嘧达莫200mg一日两次和氯吡格雷75mg/d都可以作为起始治疗。,2011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南,起始治疗应该是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一次，或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次（I,A）。,如若有条件，应给予阿司匹林和潘生丁联合应用，或者单独应用氯吡格雷。还可以选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水杨酸作为替代治疗方案。(I类,A级),ESO2008 指南,单药治疗？还是联合用药？,MATCH研究表明：缺血性卒中高危患者，单用氯吡格雷即可预防卒中再发,7599例近期TIA/缺血性卒中高危患者伴有至少一项血管危险因素治疗18个月RRR: 6.4% (p=0.244),波立维75mg/d+ASA 75mg/d,单用波立维75mg/d,IS, MI, VD, 因急性缺血性事件再入院,累积事件发生率%,0.00,0.04,0.08,0.12,0.16,0.20,随访月数,0,3,6,9,12,15,18,主要终点 (ITT),Lancet 2004;364:331-337,加用阿司匹林未能显著降低严重血管事件的发生*，未给更高危的脑血管病人带来额外的临床益处，却带来更多的威胁生命的出血事件。,MATCH研究：在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷,Lancet 2004;364:331-337,Asia9 countries,Australia,Africa and Middle East3 countries,South America2 countries,North America3 countries,Europe17 countries,全球最大的卒中二级预防试验,N Engl J Med, 2008,359:1238-51,ASIA 36%,CHINA18%,PRoFESS研究：ASA+ER-DP与波立维的疗效相当，但ASA+ER-DP治疗组大出血事件显著增多,N Engl J Med, 2008,359:1238-51,PRoFESS研究二级终点分析卒中、心梗、血管性死亡,氯吡格雷75mg/d,首次发生血管事件的概率(%),随机分组后的年数,氯吡格雷,高危患者数ASA+EP-DP,0.18,0.17,0.11,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,3,4,101819663936390646888436722961045146101519642930890366842435722781009144,HR=0.99 (95% CI: 0.91-1.06); p=0.7197,0.12,0.13,0.14,0.15,0.16,ASA+EP-DP,PRoFESS研究：阿司匹林+双嘧达莫有增加大出血事件的趋势,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,3.0,2.5,3.5,高危患者数ASA+EP-DP,氯吡格雷,9915971894807247461924401115101519894966994847228466524601103,随机分组后的年数,氯吡格雷75mg/d,ASA+ER-DP,事件率%,阿司匹林+双嘧达莫明显增加颅内出血，而氯吡格雷所致颅内出血并发症更少,* 这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件,卒中首次复发,所有颅内出血*,事件率%,氯吡格雷75mg/d,0.130,0.000,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,3,ASA+EP-DP,0.111,0.093,0.074,0.056,0.037,0.019,随机分组后的年数,ASA+EP-DP,氯吡格雷75mg/d,PRoFESS研究中，因不良反应而永久退出研究的患者比例,Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.,PRoFESS研究：单用氯吡格雷长期治疗患者依从性更高,抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物,指南推荐：抗血小板药物的选择尽量以单药治疗为主,中华神经科杂志 2010；43（2）：154160,双抗治疗，无用武之地？,CHARISMA研究:对于有确诊AT疾病史患者，双抗能显著降低主要终点事件的发生,人群 RR (95% CI) P 值有确诊的AT疾病 0.88 (0.77, 0.998)0.046(n=12153) 仅有风险因素 1.20 (0.91, 1.59)0.20 (n=3284) 总人群*0.93 (0.83, 1.05)0.22 (n=15603),* 针对预先计划的症状性和无症状患者亚组，统计学检验显示临界显著异质性 (p=0.045)AT=动脉粥样硬化血栓形成,J Am Coll Cardiol. 2007;49:1982-1988.,有心梗、卒中或外周动脉疾病史的患者CHARISMA研究“CAPRIE样队列”分析,先前 MI,先前 IS,先前 PAD,整体队列,安慰剂氯吡格雷HR (95% & Cl)p值8.3%6.6%0.774 (0.613, 0.978)0.03110.7%8.4%0.780 (0.624, 0.976)0.0298.7%7.6%0.869 (0.671, 1.125)0.2858.8%7.3%0.829 (0.719, 0.956)0.010,3846,2838,3245,JACC vol 49, No 19, 2007,对缺血性卒中高危患者的长期二级预防，应单用氯吡格雷保证最优获益风险比,不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林,IA,指南：双抗不推荐常规使用仅用于ACS或近期行介入治疗等的高危患者,中华神经科杂志 2010；43（2）：154160,不建议氯吡格雷与阿司匹林联合应用于近期出现缺血性卒中的病人，除非病人具有特定的指征（如不稳定性心绞痛，或最近12个月内出现过非Q波心梗，或近期做过血管支架治疗）；治疗需至少持续9个月。 (I类,A级),复发高危人群:氯吡格雷+ASA早期短期联用？,氯吡格雷+ASA VS ASA,氯吡格雷+ASA VS 氯吡格雷,氯吡格雷+ASA VS ASA,氯吡格雷+ASA VS ASA,疗程28个月,疗程18个月,疗程30天,疗程7天,FASTER/EXPRESS,氯吡格雷+ASA VS ASA,疗程90天,氯吡格雷+ASA,疗程21天,注意：相关临床研究中涉及的TIA患者群和7天内急性期的氯吡格雷使用，目前均不在氯吡格雷中国产品说明书中，研究信息仅供学术交流，不做临床用药推荐。,单药治疗，选择阿司匹林？还是氯吡格雷？,Lancet Neurol,2010; 9: 27384,荟萃分析：氯吡格雷降低缺血性事件相对危险显著优于ASA,氯吡格雷,阿司匹林,22%,13%,CAPRIE研究亚组分析：氯吡格雷对多次缺血性事件史患者的疗效更强,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),15.2%,20.0%,23.8%,14.1%,17.2%,20.4%,0,5%,10%,15%,20%,25%,30%,全体 CAPRIE 患者,(n=19,825),有缺血事件史,的患者,(n=8,854),有终点事件史,(MI 或 IS)的患者,(n=4,496),事件发生率* / 1000名患者 (平均随访时间, 2 年),阿司匹林,氯吡格雷 75mg,11,28,34,3,*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率,对于既往有缺血性事件的患者，氯吡格雷比ASA多降低 14.9% 的相对风险,ATC: 阿司匹林vs安慰剂4阿司匹林剂量(75mg-1500mg) 65项临床试验的mata分析 59.395例心脑血管事件高危患者 P0.05CAPRIE 波立维 vs 阿司匹林5 前瞻性，随机，双盲研究 19.185例新发心梗，卒中，外周动脉疾病患者 波立维 75mg/d vs. 阿司匹林325mg/d 随访1-3年 氯吡格雷的安全性与阿司匹林相当(已除外对阿司匹林耐受性差的患者) p=0.043 4496例有缺血性病史(卒中史或心梗史)的患者，p=0.045; 联合终点事件：心梗/卒中/血管性死亡,0,10,20,30,40,23%RRRASA vs 安慰剂1,累计事件发生率(%),(心梗 缺血性脑卒中或血管性死亡),23%RRRASA vs 安慰剂1,8.7% RRR波立维 vs ASA2,14.9% RRR有缺血性病史的高危患者3,1. AntithromboticTrialists Coliaboration, BMJ, 2002:324:71-862. CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996, 348:1329-13393. Ringleb PA, et al. Stroke, 2004;35:528-532.,终点: 减少脑卒中、MI、VD和再住院,Stroke.2004;35:528-532,氯吡格雷对高危患者获益比阿司匹林更显著,病情,n,ARR,RRR P NNT,CAPRIE 人群,MI或IS史,4480,3870,1030,糖尿病