第16章--生存分析.ppt

前言 为什么要引入生存分析方法 临床上有许多随访资料 如有两组肺癌病人 病情 性别 年龄等因素齐同 一组并病人用单纯手术治疗 另一组用手术 放疗 随访5年 怎样综合评定治疗效果 表16 1甲 手术组 乙 手术 放疗 两组治疗方案肺癌病人临床随访结果 什么是生存时间资料 所以疾病预后的好坏 出现这种结局所需要的时间 慢性疾病 如恶性肿瘤 糖尿病 高血压 心血管等疾病疗效的分析 单纯的治愈率不能敏感地反映出治疗的效果 有一类资料含有结局和时间两方面的信息 它源于寿命统计 通过随访收集 特称为生存时间资料 survivaldata 生存时间资料的分析方法简称为生存分析 生存分析 4 某临床医生将22例肺癌患者随机分成两组 分别采用化疗和放化疗联合治疗 从缓解出院日开始随访 随访时间 月 如下 带 号的数据表示患者至少活了多少个月 化疗组1 2 3 5 6 9 11 13 16 26 37 放化疗联合组10 11 14 18 22 22 26 32 38 40 42 生存分析 5 共同特点 蕴涵有结局和时间两个方面的信息 结局为两分类互斥事件 一般是通过随访收集得到 随访观察往往是从某统一时间点 如确诊 入院或实施手术等某种处理措施后 开始 观察到某规定时间点截止 常因失访等原因造成某些研究对象的生存时间数据不完整 分布类型复杂 第一节生存分析中基本概念 2 起始事件 反映研究对象生存过程起始特征的事件如疾病 确诊 开始治疗 接触毒物 等 3 终点事件 死亡事件 失效事件 反映研究对象生存过程特定结局的事件 如 死亡 痊愈 出现毒性反应 1 生存时间 失效时间 起始事件与终点事件的时间间隔t 时间的尺度可以是分 小时 天 月 年等 基本概念 截尾值 censoredvalue 终检 随访过程中 由于某种原因未能观察到所期望的事件发生 这些个体所提供的数据称截尾值或删失值 删失原因 1 随访对象失访 死于其他疾病2 随访结束时对象仍存活3 治疗措施改变 4 生存资料的类型 完全数据 是指在整个随访研究期间能够观察到终点事件 即能够观察到从起点到终点的生存时间 5 1观察对象同时进入研究 即研究起始时间相同 这类研究常见于 队列研究 动物实验等 5 随访研究的模式 5 2观察对象逐个进入研究 即研究起始时间不同 多见于临床随访研究 死亡率 死亡概率 q 年内死亡人数 年初观察人数 生存概率 P 该年活满一年的人数 年初观察人数 1 q 6 生存函数 survivalfunction 生存函数又称累积生存概率 记为S tk 是病人活到t时刻仍然存活的概率常用S tk P T tk 实际应用中计算 tk时刻仍然存活的例数 观察总例数 其中T为病人存活的时间 但如果含有截尾数据 分母分段校正 故采用概率乘法原理计算生存率 生存概率用p表示 生存率估计的应用公式为 S tk P T tk p1p2 pkS 0 1S 0 生存曲线 各时点的累积生存概率连接在一起的曲线图 半数生存期中位生存期 mediansurvivaltime 即寿命表中的中位数 表示有50 的个体存活的时间 7 死亡函数 表示一个观察对象从开始观察到时间t为止的死亡概率 随时间上升的函数F t X P T t X t 时 F t X 1生存函数与死亡函数的关系 S t X 1 F t X 8 死亡密度函数 所有观察对象在t时刻的瞬时死亡率 9 风险函数 生存时间达到t的一群观察对象在t t区间内死亡的概率极限 例16 1现有40个肝癌病人的随访资料 见表16 2 试估计生存函数 死亡密度函数和风险函数 表16 240个肝癌病人的随访资料 二 生存分析的基本内容 2 生存过程的比较 1 生存过程的描述 3 影响因素的分析 生存分析已形成了一套较为完善的理论体系 可概括如下 三 生存分析的基本方法 第二节生存率的估计 一 小样本生存率的乘积极限法 Kaplan Meier 例16 2在儿童急性淋巴细胞白血病 ALL 的生存研究中 有21例高危儿童ALL的临床随访资料 生存时间定义为确诊日期到病人死亡日期的时间跨度 得到的生存时间 月 见表16 3第 1 栏 其中有 者是截尾数据 表示病人仍生存或失访 试计算其生存率与标准误 表16 3高危ALL儿童生存率计算方法 生存率的标准误计算 表示把小于和等于t时刻的各种非截尾值所对应的 全部加起来 式15 6 式15 7 总体生存率的可信区间 计算公式 第五个月总体生存率的95 CI 1 正态分布法 2 尾部总体率的区间估计 G T t 的渐近标准误为 生存率的对数变换公式 G T t 的95 CI 总体生存率95 CI 生存曲线 高危儿童ALL病人生存曲线 中位生存时间的计算 采用内插法 t 15 5 月 二 大样本生存资料的寿命表估计法 在样本较大时 随访病例的生存时间常可按年 月或日进行分组 得出具有若干时间段的频数表 例16 4某研究收集了1980 1993年中山市肺癌新发患者2238例 经随访将有关资料整理后列于表16 5 其中生存时间是以月计算的 试计算其生存率及其标准误 生存分析 28 表16 52238例肺癌病人生存率及其标准误计算 生存分析 29 图16 42238例肺癌病人生存率曲线 生存分析 30 第三节生存曲线的比较 两组及多组生存曲线的比较一般用log rank检验 log rank检验是以生存时间的对数为基础推导出来的 其基本思想是实际死亡数与期望死亡数之间的比较 v 组数 1 例根据例16 2和例16 3的随访资料 问高危儿童和标危ALL儿童的生存率有无差别 注意事项 对于大样本资料生存率比较 可以将其整理成频数表形式 其基本原理与上述方法相同 用log rank检验对样本生存率进行比较时 要求两组生存曲线不能交叉 生存曲线的交叉提示有某种混杂因子存在 此时应采用分层的方法或多因素的方法来校正混杂因素 另外 当假设检验推断有差别时 可以通过生存曲线 半数生存期及相对危险度等指标来评价其效果 对于生存分析数据 国外学者提出针对具体问题提出了许多处理方法 包括统计描述和统计推断在实践中 人们发现许多生存分析资料 尤其是医学随访资料有其特殊性 生存时间分布复杂 存在截尾数据 有时需要将多个因素同时考虑1972年英国统计学家Cox提出了比例风险模型 Cox sproportionalhazardregressionmodel 解决了上述的问题 如何进行生存时间的影响因素分析 第四节Cox比例风险模型 Cox模型的基本形式 生存分析的目的在于研究因素 与观察结果之间的关系 当累积生存率或称生存函数S t X 受到因素的影响时 传统的方法是考虑回归分析 即各因素对S t X 的影响 ox模型不直接考察生存函数S t X 与因素之间的关系 而用风险率函数h t X 作为应变量 Cox模型的表达形式及含义 中 右侧可以分为两部分 h0 t 没有明确定义 其分布与形状无明确的假定 这是非参数部分 另一部分是参数部分 其参数可以通过样本的实际观察值来估计 由于h0 t 分布类型未知 将它移到等式左边 并取自然对数 得到 由式中可以看到 j表示当协变量Xj每改变一个单位时 所引起的相对危险度的自然对数值的改变 t时刻个体暴露于危险因素与非 低 暴露状态下发病的风险比 参数估计与假设检验 Cox模型中的参数是在偏似然函数 Partiallikelihoodfunction 的基础上采用最大似然法估计的 在得到参数后 还需对参数进行假设检验 1 似然比检验 2 得分检验 3 Wald检验 生存分析 37 例16 5为了探索影响儿童急性淋巴细胞白血病 ALL 长期生存的预后因素 采用回顾性队列研究 对1990年1月1日至1995年12月30日期间在苏州大学附属儿童医院血液科就诊 治疗时间大于2周 年龄 15周岁获得有效随访的118例ALL初诊患儿进行生存分析 通过设计调查表调查 人口学特征资料如性别 年龄 家庭年收入 临床资料包括ALL类型 初诊白细胞数等 可通过摘录病史获得 而调查对象的存活状态及死亡时间通过随访的方式获得 本研究通过信访 电话和上门采访相结合的方式 以提高应答率 92 表16 6显示了部分调查对象的关键变量调查信息 本研究的起始时间为ALL的确诊日期 终点日期为病人的死亡日期 如果研究对象仍存活 研究的截尾日期设定为2000年6月30日 生存分析 38 表16 7变量赋值表 拟合Cox模型的方法和策略 一般先做单因素Cox模型筛选因素尽量纳入专业上比较关心的因素 虽然无显著意义 年龄 性别等一般要作为调整因素进入模型要避免相关性较高的因素 r 0 7 一起进入模型 否则易引起多重共线性具体SAS程序也可用 逐步回归法 Cox模型的注意事项 样本量不能太小 40以上 为协变量数目的5 20倍尽量避免失访的发生 否则易引起结果偏性要求病人 死亡 的风险与基础风险在各时点恒定的 即 ox模型的假设是风险率不随时间变化而变化 否则应用非比例风险模型 生存分析 41 验证等比例风险的方法 在模型中增加协变量与时间的交互作用项 考察该项是否有统计学意义 如有 则等比例风险不成立 当等比例风险不成立 可以引入时间变量 建立非比例风险模型 并对这种现象进行解释 生存分析 42 时依协变量 定义 随时间