固体分散体制备技术-姜同英优秀课件

姜同英沈阳药科大学 E mail 453358446 第十六章 制剂新技术第一节 固体分散体制备技术 1 主要内容 一 概述二 固体分散体载体材料三 固体分散体的类型四 固体分散体的制备方法五 固体分散体的速释缓释原理六 固体分散体的验证七 小结 2 31 GordonL Amidon Ph D CharlesR WalgreenJr ProfessorofPharmacyandProfessorofPharmaceuticalSciencesM A Mathematics UniversityofMichiganPh D PharmaceuticalChemistry UniversityofMichigan BiopharmaceuticsClassificationSystem 生物药剂学分类系统 3 31 在筛选出的创新药物中 其中大约40 的化合物是水难溶性药物 4 31 提高BCSII类难溶性药物的口服吸收方法 5 31 什么是固体分散体 固体分散体 soliddispersion SD 系指药物以分子 胶体 微晶或无定形等状态高度分散在某一固体载体材料中所形成的分散体系 6 31 1改变释药速度或控制释药增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 速释制剂 延缓或控制药物释放 缓释制剂 控制药物于小肠释放 肠溶制剂 降低药物毒副作用例 将具有光敏毒性的二氟尼柳制成二氟尼柳 Eudragit RS100固体分散体 大大降低了药物对细胞膜的光敏毒性 2利用载体的包蔽作用 增加稳定性 可延缓药物的水解和氧化 3掩盖药物的不良嗅味和刺激性 4使液体药物固体化等 固体分散体制备技术的优势 7 31 固体分散体制备技术的劣势 8 31 固体分散体上市产品 目前国内利用固体分散体制备技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸 复方炔诺孕酮丸 尼群地平片等 9 31 固体分散体为中间产物 可以根据需要进一步制成胶囊剂 片剂 软膏剂 栓剂以及注射剂等 固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性 水溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料 10 31 固体分散体载体材料的类型 11 31 水溶性载体材料 12 31 水飞蓟素 PVP固体分散体 SD 混悬剂 制备水飞蓟素固体分散体其AUC是混悬剂的5倍 13 31 3 表面活性剂类该类载体材料溶于水或有机溶剂 载药量大 在蒸发过程中可阻止药物产生结晶 是较理想的速释载体材料 泊洛沙姆类 卖泽类 聚氧乙烯蓖麻油类常用泊洛沙姆188 Poloxamer188 聚氧乙烯 PEO 聚羧乙烯 CP 等 4 有机酸类该类载体分子量较小 易溶于水而不溶于有机溶剂 不适用于对酸敏感的药物 易析晶而不宜溶剂法枸橼酸 酒石酸 琥珀酸 胆酸及脱氧胆酸等 5 糖类与醇类该类载体材料水溶性强 毒性小 常用壳聚糖 甘露醇等 14 31 1 乙基纤维素 EC 该类载体材料溶于有机溶剂 含有羟基能与药物形成氢键 有较大的黏性 载药量大 稳定性好 不易老化 可加致孔剂调节释药速度 如盐酸氧烯洛尔 EC固体分散体 其释药不受pH值的影响 2 脂质类 胆固醇 谷甾醇 巴西棕榈蜡3 聚丙烯酸树脂类胃溶性材料 Eudragit E 胃溶胀肠不溶性材料 Eudragit RL Eudragit RS等 4 无机材料 介孔二氧化硅 难溶性载体材料 15 31 1 纤维素类纤维醋法酯 CAP 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素 HPMCP 羧甲乙基纤维素 CMEC 等 2 聚丙烯酸树脂类Eudragit L100 国产 号丙烯酸树脂 pH6以上的介质中溶解 Eudragit S100 国产 号丙烯酸树脂 pH7以上的介质中溶解 肠溶性载体材料 16 31 按分散状态分 微晶态 无定形态或分子状态分散在另一种固体载体中 共沉淀物也称共蒸发物 玻璃态固溶体 上述药物在载体中的分散状态类型 在一般情况下不单独存在 根据药物和载体的组成比例不同 可形成不同类型的混合物 3 固态溶液 17 31 1 速释原理 2 缓释原理 18 31 1 药物的高度分散 粒径减小有利于速释药物以分子状态 胶体状态 微晶态高度分散于载体材料中 有利于药物的溶出与吸收 分子分散时溶出最快 其次为无定形 也有速释作用 微晶药物释放就比较慢了 1 速释原理 溶出速率 19 31 1 药物的高度分散状态有利于速释 2 高能肽有利于速释 亚稳态和无定型态都属于高能态3 载体材料 可溶性载体材料 对药物溶出的促进作用 1 载体材料可提高药物的可润湿性 2 载体材料保证药物的高度分散性 3 载体材料对药物有抑晶作用 1 速释原理 20 31 2 缓释型 药物采用疏水的或脂质类载体材料制成的固体分散体具有缓释作用 原理 不溶性载体材料形呈网状骨架结构 药物分子或微晶状态分散于骨架内 药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散 故释放缓慢 药物溶出受限 释放缓慢 21 31 3 肠溶型固体分散体 1 熔融法适用于制备热稳定的药物或滴丸 载体使用PEG类等 2 溶剂法适用于对热不稳定或挥发性的药物 载体使用PVP类等 3 溶剂 熔融法适用于液态药物 且剂量小于50mg的药物 4 溶剂 喷雾 冷冻干燥法 适用于易分解或氧化 对热不稳定的药物 载体使用PVP类 PEG类 环糊精 甘露醇等 5 研磨法常用微晶纤维素 乳糖 PVP类 PEG类等 6 双螺旋挤压法 22 31 药物载体材料 熔融法 23 31 溶剂法 共沉淀法或共蒸发法 24 31 2 缓释原理 溶剂 熔融法 药物于有机溶剂中溶解 蒸去有机溶剂 载体材料熔融 25 31 26 机械处理法 揉捏法机械研磨法 27 31 水飞蓟素药物和PVP物理混合物及固体分散体溶出度曲线 1 溶解度及溶出速率 水飞蓟素固体分散体 物理混合物 原料药 28 31 2 热分析法 DSC或DTA图谱上吸热峰发生改变 参考文献 杨彩琴 吴海燕 王静 等 间尼索地平固体分散体的研制 J 中国药房 2008 19 34 2688 2689 29 31 AD PVP的DSC曲线a双炔失碳酯 AD PVP以及两者不同比例的混合物bAD PVP不同比例混合物和共沉淀物 30 吲哚美辛固体分散体X射线衍射图 载体材料为EudragitE 100 3 X射线衍射法 晶体特征衍射峰消失 生成无定形或非晶态物 EudragitE 100 SD 1 3 原料药 参考文献 张青 徐群为 张静 等 吲哚美辛固体分散体的制备和理化性质的研究 J 中国医院药学 2007 27 9 1203 1206 物理混合物 SD 1 1 31 31 1 固体分散体系指药物以分子 胶体 微晶或无定形等状态高度分散在某一固体载体材料中所