（医学课件）单基因遗传性脑血管病 湘雅医院

单基因遗传性缺血性脑卒中 ContactUsCentralSoutuUniversity 1 遗传特质 缺血性脑卒中病因复杂 除年龄 性别 高血压 糖尿病和吸烟等危险因素外 还具有明显的遗传倾向性 缺血性卒中的遗传学研究分为2类 单基因遗传和多基因遗传 目前将患者年龄 50岁 无高血压 高血脂和糖尿病等常见危险因素 且已明确基因突变并遵循孟德尔遗传定律的缺血性卒中定义为单基因遗传性缺血性卒中 JCerebBloodFlowMdtab 2007 27 1649 1662 2 单基因遗传性缺血性脑卒中 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病 CADASIL 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 CARASIL 伴有视网膜病 肾病 卒中的遗传性内皮细胞病 HERNS 弹性纤维假黄瘤 PXE 弥漫性躯体性血管角化瘤病 Fabry病 3 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病 CADASIL 基因分子学一种非动脉硬化性 非淀粉样变性的常染色体显性遗传性卒中 基因定位于19p13 1 13 2 为Notch3基因突变 大多数 约95 是错义突变 70 80 的Notch3基因突变发生在外显子3和4 以外显子4突变最多见 1 80 突变为碱基C T 使得氨基酸序列中的精氨酸被半胱氨酸替代 2 1 Lancet 1997 350 1511 1515 2 Neurology 2002 59 1134 1138 4 病理学改变我们收集12例来自4个不同CADASIL家族的患者行皮肤活检 发现 退行性变的血管平滑肌细胞和嗜锇颗粒 GOM 是特征性病理改变 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病 CADASIL 1 卒中与神经疾病2009 16 4 243 247 5 临床表现发病年龄在30 70岁 主要表现为反复缺血性发作 卒中或短暂性脑缺血发作 认知功能障碍 先兆性偏头痛和精神障碍 1 2 2 3患者在65岁之前缓慢发展为痴呆 先兆性偏头痛出现在40岁之前 并可为首发症状精神障碍表现为情绪异常 可能出现躁狂 抑郁 幻觉和妄想等一般患者从发病到死亡为3 43年 平均23年 3 1 LancetNeurol 2009 8 643 653 2 FoliaNeuropathol 2009 47 1 10 3 ArqNeuropsiquiatr 2010 68 287 299 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病 CADASIL 6 影像表现几乎所有患者在35岁以后均表现为MRI异常 1 基本变化是皮质下腔隙性损害 在灰 白质结合部 数目不等的圆形异常信号影 1 2mm大小 边缘相切 呈不规则线样排列 特征性改变 颞极白质T2像异常长T2信号 O Sullivan ssign 并且点片状异常信号在颞部趋于融合 2 脑白质高信号向皮层下弓状纤维部扩展 3 1 ArqNeuropsiquiatr 2010 68 287 299 2 AnnRhrumDis 2001 60 859 868 3 JRheumatol 2003 30 1366 1375 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病 CADASIL 7 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病 CADASIL 影像表现几乎所有患者在35岁以后均表现为MRI异常 1 基本变化是皮质下腔隙性损害 在灰 白质结合部 数目不等的圆形异常信号影 1 2mm大小 边缘相切 呈不规则线样排列 特征性改变 颞极白质T2像异常长T2信号 O Sullivan ssign 并且点片状异常信号在颞部趋于融合 2 脑白质高信号向皮层下弓状纤维部扩展 3 1 ArqNeuropsiquiatr 2010 68 287 299 2 AnnRhrumDis 2001 60 859 868 3 JRheumatol 2003 30 1366 1375 8 基因分子学由编码丝氨酸蛋白酶HTRA1基因突变所致 该基因产物可抑制转化因子 家族的信号转导 CARASIL相关的HTRA1基因突变有8种 错义 无义为7种 调控区域1种 CARASIL的突变位点主要集中在编码蛋白酶结构域的HTRA1基因外显子3至外显子6区域 ChinJStroke 2013 8 6 486 90 1999年首次报道 青年起病伴秃发和腰背痛而无高血压的家族性动脉硬化性脑白质病 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 CARASIL 9 病理学改变脑内明显的小动脉硬化 小动脉管腔变窄 内膜纤维性增生 中膜玻璃样变性 内弹性膜增厚和断裂 平滑肌细胞明显的丧失 无GOM沉积 1 1 中国卒中杂志2009 4 5 400 407 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 CARASIL 10 临床表现CARASIL发病年龄较CADASIL早 为20 44岁 平均临床病程7 6年呈隐性遗传 男性多见 男女比例为5 3 1 半数患者有卒中发作 无卒中症状的患者表现为进行性脑功能损害 如智能障碍 假性球麻痹和锥体束征 并可出现精神症状 如欣快和情感依赖 头痛症状相对较少 CARASIL的其他临床特征包括秃头 膝关节退行性病变及各种各样的骨性结构异常 如驼背 肘关节畸形和椎管内的韧带骨化 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 CARASIL 11 影像学表现MRI可见T2相脑白质弥漫性长T2信号 基底节 丘脑或脑干腔隙性脑梗死 与CADASIL影像学不同之处在于脑白质疏松较均匀 融合成块者少 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 CARASIL 12 一组累及全身毛细血管和小动脉血管的显性遗传性血管病伴有视网膜病 肾病 卒中的遗传性内皮细胞病 HERNS 遗传性血管性视网膜病 HVR 大脑视网膜血管病 CRV 致病基因均为TREX1基因 定位于3p21 1 p21 3常染色体显性遗传病 13 伴有视网膜病 肾病 卒中的遗传性内皮细胞病 HERNS 临床表现主要表现为45岁以后出现视野缺损 反复卒中发作 肾功能不全和蛋白尿 常伴有不同程度的精神症状 早期表现为视觉损害和肾功能障碍 神经系统症状一般出现在30 50岁 呈偏头痛样头痛 并逐渐出现局灶性神经功能损害 如偏瘫 构音障碍 失用等 14 影像学表现特征性额顶叶 假瘤征象 皮质下白质长T1长T2信号 图A 图B 有明显强化和病灶周围水肿 伴有视网膜病 肾病 卒中的遗传性内皮细胞病 HERNS 15 病理改变特征性改变为脑内及其他器官 如肾 胃 大网膜 小肠和皮肤 血管基底膜增厚 多层化改变 伴有视网膜病 肾病 卒中的遗传性内皮细胞病 HERNS 16 遗传性血管性视网膜病 HVR 早期表现为集中在黄斑周围的视网膜微血管病变 微动脉瘤和毛细血管扩张 晚期视网膜动脉分支闭塞 80 患者存在雷诺现象 70 患者具有偏头痛 55 患者雷诺现象和偏头痛二者同时存在 一般认为HVR并不影响患者预期寿命 JAmJHumGene 2001 69 447 453 17 大脑视网膜血管病 CRV 临床表现为视网膜毛细血管变性和脑血管病变 神经系统表现为偏头痛 卒中和痴呆 脑MRI显示 假瘤征象 并且脑内假瘤发生在50岁之前 为其主要致死原因 18 弥漫性躯体性血管角化瘤病 Fabry病 X染色体连锁遗传性疾病位于Xq22位点 半乳糖苷酶 GLA 基因突变导致溶酶体 半乳糖苷酶A功能缺陷 以致鞘糖脂GB3在血管内皮蓄积导致皮肤 眼 肾 心脏和神经系统等全身性异常的遗传性疾病 19 儿童晚期或青少年早期起病 多数为男性 特异性皮肤损害 位于脐周 阴囊 腹股沟和臀部 双侧对称 呈小点状红黑色的毛细血管扩张团 伴随表皮细胞增殖 弥漫性躯体性血管角化瘤病 Fabry病 20 儿童晚期或青少年早期起病 多数为男性 特异性皮肤损害 位于脐周 阴囊 腹股沟和臀部 双侧对称 呈小点状红黑色的毛细血管扩张团 伴随表皮细胞增殖 中枢神经系统损害 卒中 感觉神经性耳聋 血管性痴呆 丘脑枕征 弥漫性躯体性血管角化瘤病 Fabry病 21 儿童晚期或青少年早期起病 多数为男性 特异性皮肤损害 位于脐周 阴囊 腹股沟和臀部 双侧对称 呈小点状红黑色的毛细血管扩张团 伴随表皮细胞增殖 中枢神经系统损害 卒中 感觉神经性耳聋 血管性痴呆 眼部症状 角膜浑浊 白内障和晶体后移 轮辐状浑浊 弥漫性躯体性血管角化瘤病 Fabry病 22 儿童晚期或青少年早期起病 多数为男性 特异性皮肤损害 位于脐周 阴囊 腹股沟和臀部 双侧对称 呈小点状红黑色的毛细血管扩张团 伴随表皮细胞增殖 中枢神经系统损害 卒中 感觉神经性耳聋 血管性痴呆 眼部症状 角膜浑浊 白内障和晶体后移 心血管病变 肥厚性心肌病 主动脉扩张 房室传导异常等 左心室肥厚 主动脉扩张 弥漫性躯体性血管角化瘤病 Fabry病 23 儿童晚期或青少年早期起病 多数为男性 特异性皮肤损害 位于脐周 阴囊 腹股沟和臀部 双侧对称 呈小点状红黑色的毛细血管扩张团 伴随表皮细胞增殖 中枢神经系统损害 卒中 感觉神经性耳聋 血管性痴呆 眼部症状 角膜浑浊 白内障和晶体后移 心血管病变 肥厚性心肌病 主动脉扩张 房室传导异常等 多发性周围神经病 烧灼样疼痛 疲乏无力 其他 肾脏衰竭 胃肠道症状 并可出现浮肿 嘴唇增厚和唇皱折增多等面部畸形 弥漫性躯体性血管角化瘤病 Fabry病 24 病理学改变 足细胞空泡变性 PASM染色Masson三色法PSA染色 足细胞胞质中大量致密的嗜饿性髓鞘样包涵体 包涵体呈圆形 明暗相间呈板层状 弥漫性躯体性血管角化瘤病 Fabry病 JClinExpPathol 2013 29 5 560 562 25 弹性纤维假黄瘤 PXE 常染色体显性或隐性遗传性结缔组织疾病基因定位于16p13 1 ABCC6基因 编码跨膜载体MRP6蛋白 突变所致 对于编码弹性纤维基因 染色体7 和纤维蛋白原1和2基因 染色体15和5 及编码微纤维家族基因与PXE关系的研究尚有争论 26 弹性纤维假黄瘤 PXE 临床表现家族内和家族间临床表现存在很大的差异 通常20岁后发病 出现腔隙性梗死 皮肤的褶皱处 如颈 腹 股沟区 腋窝 出现许多黄色丘疹 融合而成 鸡皮样 外观 长期疾病使皮肤出现过多褶皱而下垂 27 临床表现家族内和家族间临床表现存在很大的差异 通常20岁后发病 出现腔隙性梗死 皮肤的褶皱处 如颈 腹 股沟区 腋窝 出现许多黄色丘疹 融合而成 鸡皮样 外观 长期疾病使皮肤出现过多褶皱而下垂口腔黏膜呈 鹅卵石样 改变 弹性纤维假黄瘤 PXE 28 弹性纤维假黄瘤 PXE 临床表现家族内和家族间临床表现存在很大的差异 通常20岁后发病 出现腔隙性梗死 皮肤的褶皱处 如颈 腹 股沟区 腋窝 出现许多黄色丘疹 融合而成 鸡皮样 外观 长期疾病使皮肤出现过多褶皱而下垂口腔黏膜呈 鹅卵石样 改变 眼底特征性改变为视乳头周围的放射状血管纹 晚期可出现眼底出血和视力下降 29 病理改变 电镜下 图A 粗大结晶图B 胶原蛋白花 样钙盐沉积 弹性纤维假黄瘤