GPR30在乳腺癌患者中的表达及其临床意义.doc

龙源期刊网 GPR30在乳腺癌患者中的表达及其临床意义作者：范国宇 刘伟来源：中国实用医药2016年第21期【摘要】 目的 研究G蛋白偶联受体30（GPR30）在雌激素受体阴性乳腺癌患者乳腺病理组织中的表达情况及临床意义。方法 123例乳腺癌患者的病理标本， 进行免疫组化染色， 观察GPR30的表达情况。结果 GPR30表达于63.41%的乳腺癌患者中， ER（+）患者表达率64.29%， 其中TAM治疗耐药表达率高达69.23%。结论 GPR30在雌激素受体阴性的乳腺癌内分泌治疗中具有重要作用。【关键词】 G蛋白偶联受体30；雌激素受体阴性乳腺癌；内分泌治疗；三阴性乳腺癌DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.21.006【Abstract】 Objective To research expression and clinical significance by G protein-coupled receptor 30 （GPR30） in pathological breast tissue of estrogen receptor negative breast cancer patients. Methods A total of 123 pathological samples of breast cancer patients were taken into immumohistochemical staining to observe expression of GPR30. Results GPR30 was shown in 63.41% of breast cancer patients， and patients with ER（+） had expression rate as 64.29%. TAM treatment showed drug resistance expression rate as 69.23%. Conclusion GPR30 contains important effects in endocrinotherapy for estrogen receptor negative breast cancer.【Key words】 G protein-coupled receptor 30； Estrogen receptor negative breast cancer； Endocrinotherapy； Triple-negative breast cancer近10年来我国乳腺癌发病率增加37%， 高峰发病年龄为4555岁， 较世界平均水平早1015年。GPR30是G蛋白偶联受体超家族的一员， 是由375个氨基酸组成的受体， 广泛分布于乳腺、卵巢、肝脏等组织细胞。实验证明GPR30是一种新型雌激素受体1， 与传统的雌激素受体（ER）作用方式不同， 它能参与表皮生长因子受体（EGFR）、ER等信号的传导通路， 与乳腺癌的细胞增殖、转移、侵犯密切相关2， 3。本研究应用免疫组织化学技术观察GPR30在乳腺癌患者乳腺病理组织中的表达和分布规律， 阐明GPR30的表达情况及临床意义， 报告如下。1 材料与方法1. 1 材料 收集本院2005 2012年病理诊断为乳腺癌的123例患者的病理标本， 平均随访48个月， 其中ER（+）70例， 他莫昔芬（TAM）口服2年发现复发和（或）转移26例；ER（-）53例， 其中三阴性29例。常规石蜡包埋、免疫组化染色。1. 2 判定标准 参照ER免疫组化评分系统4， 每张切片选取5个高倍视野进行记数， 阳性细胞的百分率（A）：1. 3 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以率（%）表示， 采用2检验。P2 结果GPR30表达于63.41%的乳腺癌患者中， ER（+）患者表达率64.29%， 其中TAM治疗耐药表达率高达69.23%， 与TAM治疗继续的患者（22.73%）比较差异具有统计学意义 （P0.05）， 提示GPR30与ER在乳腺癌患者的表达相互独立。在三阴性乳腺癌中， GPR30的表达率高于乳腺癌（P3 讨论雌激素在乳腺癌的发生发展过程中有重要作用， 雌激素水平增高预示着乳腺癌发病风险增加， 针对雌激素的内分泌治疗可降低乳腺癌患者复发风险5-8。GPR30能够激活EGFR、Ca2+、环磷酸腺苷（cAMP）等信使介导的系列性雌激素效应， 与ER的作用方式不同， 可独立作用， 在部分组织细胞中， GPR30与ER有协同表达现象9， 而在单独表达其中一者的细胞， 也能介导雌激素效应。本研究中GPR30在ER（+）患者表达率64.29%， ER（-）患者表达率62.26%， 支持两者相互独立、可共同作用， 不相互依赖。临床上近30%的ER（+）的乳腺癌患者对内分泌治疗不敏感甚至产生耐药， 本研究中ER（+）患者TAM治疗耐药表达率高达69.23%， 与未耐药患者（22.73%）有明显差异， Ignatov等10已经验证GPR30在他莫西芬耐药乳腺癌细胞的耐药机制， 经他莫西芬处理的MCF-7细胞， 增强了对雌二醇（E2）的敏感度， 可提高GPR30表达， GPR30激活后反作用于EGFR， 发出细胞增殖、凋亡等信号， 在TAM耐药机制中起到独特作用11， 此时的TAM 对于GPR30则是激动剂， 所以对于GPR30表达过高的ER（+）乳腺癌患者， 需应用他莫昔芬治疗时， 要对患者进行全面谨慎的评估。三阴性类型的乳腺癌复发转移率高， 生存率低， 治疗手段有限， 本研究中GPR30在三阴性乳腺癌达到72.41%， 可做为预后不佳的生物指标， 有研究应用EGFR抑制剂AG1478， GPR30抑制剂G15等， 对GPER/EGFR信号通路进行靶向抑制， 可显著减少三阴性乳腺癌患者的转移、复发12， 对GPR30的靶向干预， 是寻找三阴性乳腺癌治疗的研究方向。综上所述， GPR30在ER（+）乳腺癌TAM耐药及三阴性乳腺癌中有着极为重要的作用， 靶向抑制GPR30信号转导通路， 创造新型药物， 将成为今后研究重点， 为目前的临床治疗开拓新的思路。参考资料1 Revankar CM， Cimino DF， Sklar LA， et al. A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling. Science， 2005， 307（5715）：1625-1630.2 Li SG， Li L. Targeted therapy in HER2-positive breast cancer. Biomed Rep， 2013， 1（4）：499-505.3 秦小云， 黄巨恩， 骆耐香， 等. 大鼠杏仁体基底外侧核中DA能与GABA能神经元之间突触关系的免疫电镜研究. 解剖学报， 2004， 35（4）：373-377.4 Kang K， Lee SB， Sang HJ， et al. Tectoridin， a poor ligand of estrogen receptor alpha， exerts its estrogenic effects via an ERK-dependent pathway. Molecules & Cells， 2009， 27（3）：351-357.5 Thomas P， Dong J. Binding and activation of the seven-transmembrane estrogen receptor GPR30 by environ mental estrogens：a potential novel mechanism of endocrine disruption. J Steroid Biochem Mol Biol， 2006， 102（1-5）：175-179.6 Bologa CG， Revankar CM， Young SM， et a1. Virtual and biomolecular screening converge on a selective agonist for GPR30. Nat Chem Biol， 2006， 2（4）：207-212.7 Otto C， Rohde-Schulz B， Schwarz G， et al. G protein-coupled receptor 30 localizes to the endoplasmic reticulum and is not activated by estradiol. Endocrinology， 2008， 149（10）：4846-4856.8 Carmeci C， Thompson DA， Ring HZ， et al. Identification of a Gene （GPR30） with homology to the G-protein-coupled receptor super family associated with estrogen receptor expression in breast cancer. Genomics， 1997， 45（3）：607-617.9 Prossnitz ER， Maggiolini M. Mechanisms of estrogen signaling and gene expression via GPR30. Mol Cell Endocrinol， 2009， 24， 308（1-2）：32-38.10 Ignatov A， Ignatov T， Roessner A， et al. Role of GPR30 in the mechanisms of tamoxifen resistance in breast cancer MCF-7 cells. Breast Cancer Res Treat， 2010， 123（1）：87-96.11 Elbaz M， Nasser MW， Ravi J， et al. Modulation of the tumor microenvironment and inhibition of EGF/EGFR pathway： novel anti-tumor mechanisms of cannabidiol in breast cancer. Mol Oncol， 2015， 9（4）：906-9